Naviguer dans le paysage du développement de thérapies cellulaires et géniques : Aperçu de la nouvelle FAQ de la FDA

L’Administration américaine des contrôle des denrées alimentaires et des médicaments (Food and Drug Administration, FDA) a récemment publié un projet d’orientation intitulé « Foire aux questions – Développement de produits potentiels de thérapie cellulaire et génique ». Ce document de 40 pages, bien qu’il ne soit pas juridiquement contraignant, offre un aperçu des meilleures pratiques pour les questions courantes reçues par l’Office des produits thérapeutiques (OTP). Bien que chaque question reçoive une réponse brève, le document comprend près de 40 références à d’autres contenus de la FDA, ce qui indique que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour une compréhension plus approfondie. Ce résumé met en évidence les points clés de l’ébauche et souligne l’importance des efforts déployés par l’organisme pour répondre à ces questions.

Maximiser l’engagement

Des interactions efficaces avec les régulateurs sont cruciales lors du développement de médicaments, en particulier dans le domaine innovant et en constante évolution de la thérapie cellulaire et génique (CGT). La FAQ présente les principaux types de réunions, leurs différences et le moment où elles doivent être programmées. Les réunions de type D, par exemple, sont informelles et se concentrent sur des questions scientifiques, des politiques réglementaires ou des stratégies de développement de produits. L’agence recommande que les discussions soient limitées à deux sujets dans un maximum de trois disciplines, en se concentrant sur des questions critiques plutôt que sur l’ensemble d’une stratégie de développement. Une réunion de type D permet d’obtenir rapidement un retour d’information sur les nouvelles idées de développement sans analyse détaillée. Une consultation quelque peu similaire est une réunion ACTACT, conçue pour faciliter le dialogue précoce entre les promoteurs et les régulateurs de la FDA, ce qui permet une prise de décision rapide. Les deux types de réunions sont conçus pour donner aux sponsors un retour rapide sur des sujets spécifiques. Les réunions initiales de la FDA sont cruciales pour les CGT et l’implication d’un membre expérimenté de l’équipe peut considérablement augmenter les chances de succès.

Assurer la qualité et la sécurité

L’agence définit les exigences en matière de sélection et de test pour le matériel de donneur allogénique, telles que décrites en détail dans 21 CFR §§ 1271.50, 1271.75, 1271.80 et 1271.85. Le dépistage adéquat des facteurs de risque médicaux et des maladies transmissibles chez les donneurs est non seulement crucial pour la sécurité des donneurs et des receveurs, mais il aura également une incidence directe sur la qualité des tissus donnés et pourrait avoir un impact significatif sur l’évaluation des caractéristiques essentielles lors de la fabrication. Il a été souligné que les exigences en matière de dépistage en vertu du règlement mentionné en référence ne sont pas nécessaires pour les médicaments autologues. Les exigences du donneur, telles que les antécédents médicaux pour s’assurer que les tissus ou les cellules peuvent être prélevés en toute sécurité, et les tests et le dépistage des agents infectieux chez les donneurs, sont pertinentes pour les thérapies allogéniques afin d’annuler la transmission de la maladie et d’assurer la sécurité du donneur. 

Bien que la FDA indique que les exigences de dépistage en vertu du règlement ne sont pas requises pour les produits autologues, les notices de certains CGT approuvés indiquent que le dépistage des patients doit être effectué pour certains agents infectieux tels que le CMV, le VHB et le VHC. Cela garantit la sécurité du patient et protège contre le risque de réactivation virale due à la latence ou à un état de repos si le système immunitaire du patient est compromis pendant le traitement. La détermination des exigences en matière de dépistage est une étape nécessaire, de la conception de l’étude clinique jusqu’à l’assemblage d’une demande de licence de produit biologique, et doit être soigneusement examinée. Tirer parti des conseils d’experts peut aider à assurer la sécurité des patients et l’efficacité des produits.

En chimie, fabrication et contrôles (CMC), il est crucial de faire la différence entre les tests de caractérisation et les tests de libération. Les tests de caractérisation définissent l’identité, la qualité et les propriétés biologiques d’un produit de thérapie cellulaire ou génique, en fournissant des informations sur son mécanisme d’action, sa pureté et sa stabilité. Une stratégie de caractérisation efficace est essentielle pour soutenir le développement et les soumissions réglementaires. Un « essai de caractérisation » pour une BLA fournit des informations détaillées sur la structure et la composition d’un produit biologique. En revanche, la « validation des tests » permet de s’assurer que la méthode utilisée pour évaluer la BLA est fiable et précise. Un « test de libération » évalue les attributs de qualité d’un produit pharmaceutique – pharmaceutique ou biologique – avant sa mise sur le marché, confirmant qu’il répond aux spécifications de pureté, de puissance et d’identité. Cette étape cruciale du contrôle de la qualité garantit la sécurité et l’efficacité du produit. Les essais de mise sur le marché sont réglementés par des organismes tels que la FDA et doivent respecter les directivesdes bonnes pratiques de fabrication (BPF) 1,2.

Les attributs de qualité critiques (AQC) liés à l’innocuité, à la pureté, à l’identité, à la quantité, à la puissance et à la stabilité sont essentiels pour les produits biologiques et les CGT. Les principes de CMC guident l’élaboration de stratégies analytiques pour ces AQC. Avec les cellules CAR-T, par exemple, le nombre de copies du vecteur est évalué, ce qui est corrélé à l’efficacité et révèle la cohérence de la fabrication. En général, les stratégies d’évaluation de la pureté du produit dépendent du produit et du procédé, en mettant en évidence les CQA liés à la quantité et à la puissance. Les thérapies géniques à base d’AAV, par exemple, peuvent utiliser la PCR par gouttelettes numériques et l’ELISA pour quantifier les titres génomiques et de capside, tandis que la cytométrie en flux peut mesurer la quantité et la viabilité cellulaires pour une thérapie cellulaire. Les tests du produit final nécessitent des évaluations spécifiques, telles que l’évaluation de la compétence de réplication lors de l’utilisation de vecteurs viraux.

Pour relever ces défis, les chercheurs et les fabricants mettent au point de nouvelles techniques d’analyse, utilisent des méthodes avancées de caractérisation cellulaire et travaillent avec les organismes de réglementation pour établir des lignes directrices claires pour la surveillance des CQA dans les produits CGT. Bien que ces thérapies aient des activités biologiques complexes et des mécanismes d’action variés, des stratégies similaires d’évaluation de la puissance sont souvent utilisées. Cependant, pour les produits de thérapie cellulaire plus complexes, un seul test peut ne pas suffire. Au lieu de cela, plusieurs tests complémentaires sont généralement développés pour mesurer différents attributs liés à la puissance.

De la paillasse au chevet du patient

L’agence met en évidence les principales différences entre la recherche préclinique et la recherche clinique. Alors que les développeurs de médicaments se concentrent sur la physiologie humaine, les études animales peuvent être incluses dans les ensembles de preuves, mais elles doivent tenir compte des différences anatomiques et physiologiques entre les espèces qui peuvent affecter l’administration du traitement et les sites cibles. L’agence reconnaît que des modèles de maladies animales appropriés ne sont pas toujours disponibles, de sorte que des méthodes alternatives telles que des études in vitro ou in silico sont recommandées. Dans le domaine de la CGT, les modèles in vivo sont essentiels pour les études précliniques, permettant aux chercheurs d’évaluer l’efficacité et la sécurité des thérapies au sein des organismes vivants. Les chercheurs créent des modèles animaux qui imitent étroitement les maladies humaines afin d’étudier la progression de la maladie et de tester des interventions thérapeutiques. Ils évaluent diverses méthodes d’administration virales et non virales pour assurer une livraison efficace des gènes aux tissus cibles tout en évaluant le tropisme tissulaire et les niveaux d’expression. Les informations importantes comprennent les évaluations de sécurité, les études de biodistribution et les études d’excrétion virale pour les produits CGT. Les études utilisant des modèles de maladie et des modèles d’innocuité sont souvent associées à des études pharmacocinétiques (PK) ou à des études de biomarqueurs, ainsi qu’à des évaluations de la biodistribution et de l’excrétion virale, en particulier lorsque les produits CGT testés sont à base d’AAV ou de vecteurs viraux.

Enfin, il est nécessaire d’assurer un suivi étendu à long terme des CGT, parfois jusqu’à 15 ans, en particulier pour les thérapies géniques susceptibles de s’intégrer dans le génome. Les études à long terme sont également importantes dans les études animales, mais la durée du suivi et l’objectif de surveillance peuvent différer en fonction de la conception et des objectifs de l’étude. La surveillance de la santé animale et la réalisation d’analyses tissulaires sont essentielles pour identifier les effets indésirables des produits CGT. Le suivi de la distribution des cellules thérapeutiques permet également d’évaluer l’efficacité du traitement et les effets potentiels hors cible. Ces modèles animaux fournissent des informations précieuses sur la progression de la maladie et les mécanismes d’administration avant le début des essais cliniques. Ils éclairent les actions et inspirent des progrès dans la préservation du monde naturel : le lien entre les modèles animaux et les études humaines est mutuellement bénéfique, améliorant notre compréhension de la biologie et du comportement. Ce modèle permet d’élaborer des mesures préventives, des cibles diagnostiques, des stratégies de traitement et des remèdes potentiels pour les maladies dévastatrices.

La collaboration est la clé du succès

Le projet de directive de la FDA sur le développement de produits potentiels de thérapie cellulaire et génique est crucial car il fournit des informations précieuses et les meilleures pratiques pour naviguer dans le paysage complexe et évolutif du développement de la CGT, soulignant la nécessité de collaborer avec des experts pour relever efficacement la myriade de défis présentés tout au long du processus.

Louis Cicchini, Ph.D., est directeur des affaires scientifiques, thérapie cellulaire et génique chez Cencora, et Cori Gorman, Ph.D., est directrice principale du CMC biopharmaceutique et des affaires réglementaires chez PharmaLex (qui fait partie de Cencora).