Navigieren in der Landschaft der Zell- und Gentherapieentwicklung: Einblicke in die neue FAQ der FDA

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat kürzlich einen Leitlinienentwurf mit dem Titel "Frequently Asked Questions – Developing Potential Cellular and Gene Therapy Products" veröffentlicht. Dieses 40-seitige Dokument ist zwar nicht rechtsverbindlich, bietet aber Einblicke in Best Practices für häufig gestellte Fragen, die beim Amt für Heilmittel (OTP) eingehen. Während jede Frage kurz beantwortet wird, enthält das Dokument fast 40 Verweise auf andere FDA-Inhalte, was darauf hindeutet, dass weitere Forschung für ein tieferes Verständnis erforderlich ist. In dieser Zusammenfassung werden die wichtigsten Punkte des Entwurfs hervorgehoben und die Bedeutung der Bemühungen der Agentur zur Beantwortung dieser Fragen unterstrichen.

Maximieren Sie das Engagement

Effektive Interaktionen mit Regulierungsbehörden sind während der Arzneimittelentwicklung von entscheidender Bedeutung, insbesondere im innovativen und sich ständig verändernden Bereich der Zell- und Gentherapie (CGT). In den FAQ werden die wichtigsten Arten von Meetings, ihre Unterschiede und wann sie geplant werden sollten, beschrieben. Typ-D-Meetings sind beispielsweise informell und konzentrieren sich auf wissenschaftliche Fragen, regulatorische Richtlinien oder Produktentwicklungsstrategien. Die Agentur empfiehlt, sich auf zwei Themen in maximal drei Disziplinen zu beschränken und sich auf kritische Fragen zu konzentrieren und nicht auf eine gesamte Entwicklungsstrategie. Ein Typ-D-Meeting ermöglicht ein schnelles Feedback zu neuen Entwicklungsideen ohne detaillierte Analyse. Eine ähnliche Konsultation ist ein INTERACT-Meeting, das einen frühzeitigen Dialog zwischen Sponsoren und FDA-Aufsichtsbehörden erleichtern soll, der eine schnelle Entscheidungsfindung ermöglicht. Beide Meeting-Arten sind darauf ausgelegt, Sponsoren schnelles Feedback zu bestimmten Themen zu geben. Die ersten FDA-Meetings sind für CGTs von entscheidender Bedeutung, und die Beteiligung eines erfahrenen Teammitglieds kann die Erfolgschancen erheblich verbessern.

Gewährleistung von Qualität und Sicherheit

Die Behörde legt die Screening- und Testanforderungen für allogenes Spendermaterial fest, wie sie in 21 CFR §§ 1271.50, 1271.75, 1271.80 und 1271.85vollständig beschrieben sind. Das ordnungsgemäße Screening von Spendern auf medizinische Risikofaktoren und übertragbare Krankheiten ist nicht nur für die Sicherheit von Spender und Empfänger von entscheidender Bedeutung, sondern wirkt sich auch direkt auf die Qualität des gespendeten Gewebes aus und kann erhebliche Auswirkungen auf die Bewertung kritischer Merkmale während der Herstellung haben. Es wurde darauf hingewiesen, dass Screening-Anforderungen nach der genannten Verordnung für autologe Arzneimittel nicht erforderlich sind. Die Anforderungen an den Spender – wie die Krankengeschichte, um sicherzustellen, dass Gewebe oder Zellen sicher entnommen werden können, und die Tests und das Screening des Spenders auf Infektionserreger – sind für allogene Therapien relevant, um die Übertragung von Krankheiten zu verhindern und die Sicherheit des Spenders zu gewährleisten. 

Während die FDA darauf hinweist, dass die Screening-Anforderungen gemäß der Verordnung für autologe Produkte nicht erforderlich sind, weisen die Packungsbeilagen einiger zugelassener CGTs darauf hin, dass ein Patientenscreening auf bestimmte Infektionserreger wie CMV, HBV und HCV durchgeführt werden sollte. Dies gewährleistet die Sicherheit des Patienten und schützt davor, eine Virusreaktivierung durch Latenz oder einen Ruhezustand zu riskieren, wenn das Immunsystem des Patienten während der Behandlung beeinträchtigt wird. Die Festlegung der Screening-Anforderungen ist ein notwendiger Schritt vom Design klinischer Studien bis zur Zusammenstellung eines Zulassungsantrags für Biologika (BLA) und sollte sorgfältig überlegt werden. Die Inanspruchnahme von Expertenrat kann dazu beitragen, die Patientensicherheit und die Wirksamkeit des Produkts zu gewährleisten.

In der Chemie, Herstellung und Kontrolle (CMC) ist es entscheidend, zwischen Charakterisierungstests und Freigabetests zu unterscheiden. Charakterisierungstests definieren die Identität, Qualität und biologischen Eigenschaften eines Zell- oder Gentherapieprodukts und geben Aufschluss über seinen Wirkmechanismus, seine Reinheit und Stabilität. Eine effektive Charakterisierungsstrategie ist für die Unterstützung der Entwicklung und der Einreichung von Zulassungsanträgen von entscheidender Bedeutung. Ein "Charakterisierungs-Assay" für eine BLA liefert detaillierte Informationen über die Struktur und Zusammensetzung eines biologischen Produkts. Im Gegensatz dazu stellt die "Assay-Validierung" sicher, dass die Methode, die zur Bewertung der BLA verwendet wird, zuverlässig und genau ist. Ein "Release-Assay" bewertet die Qualitätsmerkmale eines Arzneimittels – pharmazeutisch oder biologisch – vor seiner Freigabe und bestätigt, dass es die Spezifikationen für Reinheit, Wirksamkeit und Identität erfüllt. Dieser kritische Schritt in der Qualitätskontrolle gewährleistet die Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts. Release-Assays werden von Behörden wie der FDA reguliert und müssen den Richtliniender Good Manufacturing Practice (GMP) 1,2entsprechen.

Kritische Qualitätsattribute (CQAs) in Bezug auf Sicherheit, Reinheit, Identität, Menge, Wirksamkeit und Stabilität sind sowohl für biologische Produkte als auch für CGTs von entscheidender Bedeutung. Die Prinzipien der CMC fließen in die Entwicklung analytischer Strategien für diese CQAs ein. Am Beispiel von CAR-T-Zellen wird die Anzahl der Vektorkopien bewertet, die mit der Wirksamkeit korreliert und die Konsistenz in der Herstellung aufzeigt. Im Allgemeinen hängen die Strategien zur Bewertung der Produktreinheit vom Produkt und vom Prozess ab, wobei CQAs in Bezug auf Menge und Wirksamkeit hervorgehoben werden. AAV-basierte Gentherapien können beispielsweise digitale Tröpfchen-PCR und ELISA zur Quantifizierung von Genom- und Kapsidtitern verwenden, während die Durchflusszytometrie die Zellmenge und die Lebensfähigkeit für eine zellbasierte Therapie messen kann. Die Prüfung des Endprodukts erfordert spezifische Beurteilungen, wie z. B. die Bewertung der Replikationskompetenz bei der Verwendung viraler Vektoren.

Um diesen Herausforderungen zu begegnen, entwickeln Forscher und Hersteller neue Analysetechniken, verwenden fortschrittliche Zellcharakterisierungsmethoden und arbeiten mit Aufsichtsbehörden zusammen, um klare Richtlinien für die Überwachung von CQAs in CGT-Produkten festzulegen. Obwohl diese Therapien komplexe biologische Aktivitäten und unterschiedliche Wirkmechanismen aufweisen, werden häufig ähnliche Strategien zur Bewertung der Wirksamkeit verwendet. Für komplexere Zelltherapieprodukte reicht ein einzelner Assay jedoch möglicherweise nicht aus. Stattdessen werden in der Regel mehrere komplementäre Assays entwickelt, um verschiedene Attribute in Bezug auf die Wirksamkeit zu messen.

Von der Bank bis zum Krankenbett

Die Agentur hebt die wichtigsten Unterschiede zwischen präklinischer und klinischer Forschung hervor. Während sich die Arzneimittelentwickler auf die menschliche Physiologie konzentrieren, können Tierstudien in Evidenzpakete aufgenommen werden, aber sie müssen anatomische und physiologische Unterschiede zwischen den Spezies berücksichtigen, die sich auf die Therapieverabreichung und die Zielorte auswirken können. Die Behörde ist sich bewusst, dass nicht immer geeignete Tierkrankheitsmodelle zur Verfügung stehen, so dass alternative Methoden wie In-vitro - oder In-silico-Studien empfohlen werden. Im Bereich der CGT sind In-vivo-Modelle für präklinische Studien unerlässlich, da sie es den Forschern ermöglichen, die Wirksamkeit und Sicherheit von Therapien in lebenden Organismen zu bewerten. Forscher erstellen Tiermodelle, die menschliche Krankheiten genau nachahmen, um das Fortschreiten der Krankheit zu untersuchen und therapeutische Interventionen zu testen. Sie evaluieren verschiedene virale und nicht-virale Verabreichungsmethoden, um eine effiziente Genabgabe an Zielgewebe zu gewährleisten und gleichzeitig den Gewebetropismus und das Expressionsniveau zu bewerten. Zu den wichtigen Informationen gehören Sicherheitsbewertungen, Studien zur Bioverteilung und Studien zur Virusausscheidung für CGT-Produkte. Studien mit Krankheitsmodellen und Sicherheitsmodellen werden häufig mit pharmakokinetischen (PK) oder Biomarker-Studien sowie mit Bewertungen der Bioverteilung und der Virusausscheidung kombiniert, insbesondere wenn die getesteten CGT-Produkte auf AAV oder viralen Vektoren basieren.

Schließlich besteht ein Bedarf an einer umfassenden Langzeitbeobachtung von CGTs, manchmal bis zu 15 Jahren, insbesondere für Gentherapien, die in das Genom integriert werden können. Langzeitstudien sind auch in Tierversuchen wichtig, aber die Nachbeobachtungsdauer und der Überwachungsfokus können je nach Studiendesign und -zielen unterschiedlich sein. Die Überwachung der Tiergesundheit und die Durchführung von Gewebeanalysen sind für die Identifizierung unerwünschter Wirkungen von CGT-Produkten unerlässlich. Durch die Verfolgung der Verteilung der therapeutischen Zellen werden auch die Wirksamkeit der Behandlung und mögliche Off-Target-Effekte bewertet. Diese Tiermodelle liefern wertvolle Einblicke in den Krankheitsverlauf und die Übertragungsmechanismen, bevor klinische Studien beginnen. Sie informieren über Handlungen und inspirieren zu Fortschritten bei der Erhaltung der natürlichen Welt: Die Verbindung zwischen Tiermodellen und Studien am Menschen ist für beide Seiten von Vorteil und verbessert unser Verständnis von Biologie und Verhalten. Dieses Modell hilft bei der Entwicklung von Präventionsmaßnahmen, diagnostischen Zielen, Behandlungsstrategien und potenziellen Heilmitteln für verheerende Krankheiten.

Zusammenarbeit ist der Schlüssel zum Erfolg

Der Leitlinienentwurf der FDA zur Entwicklung potenzieller Zell- und Gentherapieprodukte ist von entscheidender Bedeutung, da er wertvolle Erkenntnisse und Best Practices für die Navigation in der komplexen und sich entwickelnden Landschaft der CGT-Entwicklung liefert und die Notwendigkeit der Zusammenarbeit mit Experten unterstreicht, um die unzähligen Herausforderungen während des gesamten Prozesses effektiv anzugehen.

Louis Cicchini, Ph.D., ist Direktor für wissenschaftliche Angelegenheiten, Zell- und Gentherapie bei Cencora, und Cori Gorman, Ph.D., ist leitende Direktorin für biopharmazeutische CMC und regulatorische Angelegenheiten bei PharmaLex (einem Teil von Cencora).