Explorando el panorama del desarrollo de terapia génica y celular: Información de las nuevas preguntas frecuentes de la FDA

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) publicó recientemente un borrador de guía titulado "Preguntas frecuentes: desarrollo de posibles productos de terapia celular y génica". Este documento de 40 páginas, aunque no es legalmente vinculante, ofrece información sobre las mejores prácticas para preguntas comunes recibidas por la Oficina de Productos Terapéuticos (OTP). Si bien cada pregunta se responde brevemente, el documento incluye casi 40 referencias a otros contenidos de la FDA, lo que indica que se necesita más investigación para una comprensión más profunda. Este resumen destaca los puntos clave del borrador y subraya la importancia de los esfuerzos de la agencia para abordar estas preguntas.

Maximiza el compromiso

Las interacciones efectivas con los reguladores son cruciales durante el desarrollo de fármacos, particularmente en el innovador y cambiante campo de la terapia génica y celular (CGT). Las preguntas frecuentes describen los tipos de reuniones clave, sus diferencias y cuándo programarlas. Las reuniones de tipo D, por ejemplo, son informales y se centran en cuestiones científicas, políticas regulatorias o estrategias de desarrollo de productos. La agencia aconseja que las discusiones se limiten a dos temas en un máximo de tres disciplinas, concentrándose en cuestiones críticas en lugar de una estrategia de desarrollo completa. Una reunión de tipo D permite una retroalimentación rápida sobre nuevas ideas de desarrollo sin un análisis detallado. Una consulta algo similar es una reunión de Interact, diseñada para facilitar el diálogo temprano entre los patrocinadores y los reguladores de la FDA que permite una toma de decisiones rápida. Ambos tipos de reuniones están diseñados para brindar a los patrocinadores una retroalimentación rápida sobre temas específicos. Las reuniones iniciales de la FDA son cruciales para las CGT y contar con la participación de un miembro del equipo experimentado puede mejorar significativamente las posibilidades de éxito.

Garantizar la calidad y la seguridad

La agencia describe los requisitos de selección y pruebas para el material alogénico del donante, como se describe en detalle en 21 CFR §§ 1271.50, 1271.75, 1271.80 y 1271.85. La selección adecuada de los donantes para detectar factores de riesgo médicos y enfermedades transmisibles no solo es crucial para la seguridad del donante y del receptor, sino que afectará directamente a la calidad del tejido donado y puede tener un impacto significativo en la evaluación de atributos críticos durante la fabricación. Se señaló que los requisitos de selección previstos en el reglamento mencionado no son necesarios para los medicamentos autólogos. Los requisitos de los donantes, como el historial médico para garantizar que los tejidos o las células se puedan recolectar de manera segura, y las pruebas de los donantes y la detección de agentes infecciosos, son relevantes para que las terapias alogénicas anulen la transmisión de enfermedades y garanticen la seguridad de los donantes. 

Si bien la FDA indica que los requisitos de detección en virtud de la regulación no son obligatorios para los productos autólogos, los prospectos de algunas CGT aprobadas sí indican que se deben realizar pruebas de detección de pacientes para ciertos agentes infecciosos como CMV, VHB y VHC. Esto garantiza la seguridad del paciente y protege contra el riesgo de reactivación viral por latencia o un estado de reposo si el sistema inmunológico del paciente se ve comprometido durante el tratamiento. La determinación de los requisitos de detección es un paso necesario desde el diseño del estudio clínico hasta la elaboración de una Solicitud de Licencia de Productos Biológicos (BLA, por sus siglas en inglés) y debe considerarse cuidadosamente. Aprovechar el asesoramiento de expertos puede ayudar a garantizar la seguridad del paciente y la eficacia del producto.

En Química, Fabricación y Controles (CMC), es crucial diferenciar entre las pruebas de caracterización y las pruebas de liberación. Las pruebas de caracterización definen la identidad, la calidad y las propiedades biológicas de un producto de terapia génica o celular, lo que proporciona información sobre su mecanismo de acción, pureza y estabilidad. Una estrategia de caracterización eficaz es vital para respaldar el desarrollo y las presentaciones reglamentarias. Un "ensayo de caracterización" para un BLA proporciona información detallada sobre la estructura y composición de un producto biológico. Por el contrario, la "validación de ensayos" garantiza que el método utilizado para evaluar el BLA sea fiable y preciso. Un "ensayo de liberación" evalúa los atributos de calidad de un producto farmacéutico (farmacéutico o biológico) antes de su liberación, confirmando que cumple con las especificaciones de pureza, potencia e identidad. Este paso crítico en el control de calidad garantiza la seguridad y eficacia del producto. Los ensayos de liberación están regulados por agencias como la FDA y deben seguir las pautasde Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) 1,2.

Los atributos críticos de calidad (CQA) relacionados con la seguridad, la pureza, la identidad, la cantidad, la potencia y la estabilidad son esenciales tanto para los productos biológicos como para los CGT. Los principios de CMC informan el desarrollo de estrategias analíticas para estos CQA. Con las células T con CAR, por ejemplo, se evalúa el número de copias del vector, que se correlaciona con la eficacia y revela la consistencia en la fabricación. En general, las estrategias para evaluar la pureza del producto dependen del producto y del proceso, destacando los CQA relacionados con la cantidad y la potencia. Las terapias génicas basadas en AAV, por ejemplo, pueden utilizar la PCR digital en gotas y ELISA para cuantificar los títulos genómicos y de cápside, mientras que la citometría de flujo puede medir la cantidad celular y la viabilidad de una terapia basada en células. Las pruebas del producto final requieren evaluaciones específicas, como la evaluación de la competencia de replicación cuando se utilizan vectores virales.

Para hacer frente a estos desafíos, los investigadores y fabricantes están desarrollando nuevas técnicas analíticas, utilizando métodos avanzados de caracterización celular y trabajando con las agencias reguladoras para establecer pautas claras para monitorear los CQA en los productos CGT. Si bien estas terapias tienen actividades biológicas complejas y mecanismos de acción variados, a menudo se utilizan estrategias similares de evaluación de la potencia. Sin embargo, para productos de terapia celular más complejos, un solo ensayo puede no ser suficiente. En su lugar, normalmente se desarrollan múltiples ensayos complementarios para medir diferentes atributos relacionados con la potencia.

Del banco a la cabecera de la cama

La agencia destaca las diferencias clave en la investigación preclínica y clínica. Mientras que los desarrolladores de fármacos se centran en la fisiología humana, los estudios en animales pueden incluirse en los paquetes de pruebas, pero deben tener en cuenta las diferencias anatómicas y fisiológicas entre las especies que pueden afectar a la administración de la terapia y a los sitios diana. La agencia reconoce que es posible que no siempre se disponga de modelos adecuados de enfermedades animales, por lo que se recomiendan métodos alternativos como los estudios in vitro o in silico . En el campo de la CGT, los modelos in vivo son esenciales para los estudios preclínicos, ya que permiten a los investigadores evaluar la eficacia y la seguridad de las terapias dentro de los organismos vivos. Los investigadores crean modelos animales que imitan de cerca las enfermedades humanas para estudiar la progresión de la enfermedad y probar intervenciones terapéuticas. Evalúan varios métodos de administración viral y no viral para garantizar la entrega eficiente de genes a los tejidos diana, al tiempo que evalúan el tropismo tisular y los niveles de expresión. La información importante incluye evaluaciones de seguridad, estudios de biodistribución y estudios de excreción viral para productos CGT. Los estudios que utilizan modelos de enfermedad y modelos de seguridad a menudo se combinan con estudios farmacocinéticos (PK) o de biomarcadores, así como con evaluaciones de biodistribución y diseminación viral, particularmente cuando los productos CGT probados están basados en AAV o vectores virales.

Por último, es necesario realizar un seguimiento exhaustivo a largo plazo de las CGT, a veces de hasta 15 años, especialmente en el caso de las terapias génicas que pueden integrarse en el genoma. Los estudios a largo plazo también son importantes en los estudios con animales, pero la duración del seguimiento y el enfoque de monitoreo pueden diferir según el diseño y los objetivos del estudio. El seguimiento de la salud animal y la realización de análisis de tejidos son esenciales para identificar los efectos adversos de los productos CGT. El seguimiento de la distribución de las células terapéuticas también evalúa la eficacia del tratamiento y los posibles efectos fuera del objetivo. Estos modelos animales proporcionan información valiosa sobre la progresión de la enfermedad y los mecanismos de administración antes de que comiencen los ensayos clínicos. Informan las acciones e inspiran avances en la preservación del mundo natural: la conexión entre los modelos animales y los estudios humanos es mutuamente beneficiosa, mejorando nuestra comprensión de la biología y el comportamiento. Este modelo ayuda a desarrollar medidas preventivas, objetivos de diagnóstico, estrategias de tratamiento y posibles curas para enfermedades devastadoras.

La colaboración es la clave del éxito

El borrador de la guía de la FDA sobre el desarrollo de posibles productos de terapia génica y celular es crucial, ya que proporciona información valiosa y las mejores prácticas para navegar por el complejo y cambiante panorama del desarrollo de CGT, subrayando la necesidad de colaborar con expertos para abordar de manera efectiva los innumerables desafíos presentados a lo largo de todo el proceso.

Louis Cicchini, Ph.D., es director de asuntos científicos, terapia celular y génica en Cencora, y Cori Gorman, Ph.D., es directora sénior de CMC biofarmacéutico y asuntos regulatorios en PharmaLex (parte de Cencora).