Esplorare il panorama dello sviluppo di terapie cellulari e geniche: Approfondimenti dalle nuove FAQ della FDA

La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha recentemente pubblicato una bozza di linee guida intitolata "Domande frequenti - Sviluppo di potenziali prodotti per terapie cellulari e geniche". Questo documento di 40 pagine, sebbene non sia giuridicamente vincolante, offre approfondimenti sulle migliori pratiche per le domande più comuni ricevute dall'Ufficio per gli agenti terapeutici (OTP). Sebbene ogni domanda riceva una risposta breve, il documento include quasi 40 riferimenti ad altri contenuti della FDA, indicando che sono necessarie ulteriori ricerche per una comprensione più approfondita. Questa sintesi evidenzia i punti chiave della bozza e sottolinea l'importanza degli sforzi dell'agenzia nell'affrontare tali questioni.

Massimizza il coinvolgimento

Interazioni efficaci con gli enti regolatori sono fondamentali durante lo sviluppo dei farmaci, in particolare nel campo della terapia cellulare e genica (CGT), innovativo e in continua evoluzione. Le domande frequenti delineano i principali tipi di riunioni, le loro differenze e quando pianificarle. Le riunioni di tipo D, ad esempio, sono informali e si concentrano su questioni scientifiche, politiche normative o strategie di sviluppo del prodotto. L'agenzia consiglia di limitare le discussioni a due argomenti in un massimo di tre discipline, concentrandosi su questioni critiche piuttosto che su un'intera strategia di sviluppo. Una riunione di tipo D consente un rapido feedback sulle nuove idee di sviluppo senza un'analisi dettagliata. Una consultazione in qualche modo simile è un incontro INTERACT, progettato per facilitare il dialogo precoce tra gli sponsor e le autorità di regolamentazione della FDA che consente un rapido processo decisionale. Entrambi i tipi di incontro sono progettati per fornire agli sponsor un rapido feedback su argomenti specifici. Le riunioni iniziali della FDA sono cruciali per le CGT e il coinvolgimento di un membro del team esperto può aumentare significativamente le possibilità di successo.

Garantire qualità e sicurezza

L'agenzia delinea i requisiti di screening e test per il materiale allogenico dei donatori, come ampiamente descritto in 21 CFR §§ 1271.50, 1271.75, 1271.80 e 1271.85. Uno screening adeguato dei donatori per i fattori di rischio medico e le malattie trasmissibili non è solo fondamentale per la sicurezza del donatore e del ricevente, ma influenzerà direttamente la qualità del tessuto donato e può avere un impatto significativo sulla valutazione degli attributi critici durante la produzione. È stato sottolineato che i requisiti di screening ai sensi del regolamento di riferimento non sono necessari per i farmaci autologhi. I requisiti del donatore, come l'anamnesi per garantire che i tessuti o le cellule possano essere raccolti in modo sicuro, i test dei donatori e lo screening per gli agenti infettivi, sono rilevanti per le terapie allogeniche per negare la trasmissione della malattia e garantire la sicurezza del donatore. 

Mentre la FDA indica che i requisiti di screening ai sensi del regolamento non sono richiesti per i prodotti autologhi, i foglietti illustrativi di alcune CGT approvate indicano che lo screening dei pazienti dovrebbe essere eseguito per alcuni agenti infettivi come CMV, HBV e HCV. Ciò garantisce la sicurezza del paziente e protegge dal rischio di riattivazione virale dovuta alla latenza o a uno stato di quiescenza se il sistema immunitario del paziente è compromesso durante il trattamento. La determinazione dei requisiti di screening è un passaggio necessario dalla progettazione dello studio clinico fino all'assemblaggio di una domanda di licenza per farmaci biologici (BLA) e deve essere attentamente considerata. Sfruttare la consulenza di esperti può aiutare a garantire la sicurezza del paziente e l'efficacia del prodotto.

In Chimica, Produzione e Controlli (CMC), è fondamentale distinguere tra test di caratterizzazione e test di rilascio. I test di caratterizzazione definiscono l'identità, la qualità e le proprietà biologiche di un prodotto di terapia cellulare o genica, fornendo informazioni sul suo meccanismo d'azione, purezza e stabilità. Un'efficace strategia di caratterizzazione è fondamentale per supportare lo sviluppo e le richieste normative. Un "saggio di caratterizzazione" per un BLA fornisce informazioni dettagliate sulla struttura e la composizione di un prodotto biologico. Al contrario, la "convalida del saggio" garantisce che il metodo utilizzato per valutare il BLA sia affidabile e accurato. Un "test di rilascio" valuta gli attributi di qualità di un prodotto farmaceutico, farmaceutico o biologico, prima del suo rilascio, confermando che soddisfa le specifiche di purezza, potenza e identità. Questa fase critica del controllo qualità garantisce la sicurezza e l'efficacia del prodotto. I saggi di rilascio sono regolamentati da agenzie come la FDA e devono seguire le linee guidadelle buone pratiche di fabbricazione (GMP) 1,2.

Gli attributi critici di qualità (CQA) relativi alla sicurezza, alla purezza, all'identità, alla quantità, alla potenza e alla stabilità sono essenziali sia per i prodotti biologici che per le CGT. I principi della CMC informano lo sviluppo di strategie analitiche per queste CQA. Con le cellule CAR-T, ad esempio, viene valutato il numero di copie vettoriali, che è correlato all'efficacia e rivela la coerenza nella produzione. In generale, le strategie per valutare la purezza del prodotto dipendono dal prodotto e dal processo, evidenziando i CQA relativi alla quantità e alla potenza. Le terapie geniche basate su AAV, ad esempio, possono utilizzare la PCR a goccioline digitali e l'ELISA per quantificare i titoli genomici e del capside, mentre la citometria a flusso può misurare la quantità e la vitalità cellulare per una terapia a base cellulare. I test sul prodotto finale richiedono valutazioni specifiche, come la valutazione della competenza di replicazione quando si utilizzano vettori virali.

Per affrontare queste sfide, ricercatori e produttori stanno sviluppando nuove tecniche analitiche, utilizzando metodi avanzati di caratterizzazione cellulare e collaborando con le agenzie regolatorie per stabilire linee guida chiare per il monitoraggio delle CQA nei prodotti CGT. Sebbene queste terapie abbiano attività biologiche complesse e vari meccanismi d'azione, vengono spesso utilizzate strategie di valutazione della potenza simili. Tuttavia, per i prodotti di terapia cellulare più complessi, un singolo test potrebbe non essere sufficiente. Invece, vengono in genere sviluppati più saggi complementari per misurare diversi attributi relativi alla potenza.

Dalla panca al capezzale

L'agenzia evidenzia le differenze chiave nella ricerca preclinica e clinica. Mentre gli sviluppatori di farmaci si concentrano sulla fisiologia umana, gli studi sugli animali possono essere inclusi nei pacchetti di evidenze, ma devono considerare le differenze anatomiche e fisiologiche tra le specie che possono influenzare la somministrazione della terapia e i siti bersaglio. L'agenzia riconosce che potrebbero non essere sempre disponibili modelli di malattie animali adeguati, quindi si raccomandano metodi alternativi come studi in vitro o in silico . Nel campo della CGT, i modelli in vivo sono essenziali per gli studi preclinici, consentendo ai ricercatori di valutare l'efficacia e la sicurezza delle terapie all'interno degli organismi viventi. I ricercatori creano modelli animali che imitano da vicino le malattie umane per studiare la progressione della malattia e testare interventi terapeutici. Valutano vari metodi di somministrazione virale e non virale per garantire un'efficiente somministrazione genica ai tessuti bersaglio, valutando al contempo il trofismo tissutale e i livelli di espressione. Le informazioni importanti includono valutazioni della sicurezza, studi di biodistribuzione e studi di diffusione virale per i prodotti CGT. Gli studi che utilizzano modelli di malattia e modelli di sicurezza sono spesso abbinati a studi di farmacocinetica (PK) o biomarcatori, nonché a valutazioni della biodistribuzione e dello spargimento virale, in particolare quando i prodotti CGT testati sono basati su AAV o vettori virali.

Infine, c'è bisogno di un ampio follow-up a lungo termine per le CGT, a volte fino a 15 anni, soprattutto per le terapie geniche che possono integrarsi nel genoma. Gli studi a lungo termine sono importanti anche negli studi sugli animali, ma la durata del follow-up e l'obiettivo del monitoraggio possono differire in base al disegno e agli obiettivi dello studio. Il monitoraggio della salute degli animali e l'esecuzione di analisi dei tessuti sono essenziali per identificare gli effetti avversi dei prodotti CGT. Il monitoraggio della distribuzione delle cellule terapeutiche valuta anche l'efficacia del trattamento e i potenziali effetti fuori bersaglio. Questi modelli animali forniscono preziose informazioni sulla progressione della malattia e sui meccanismi di somministrazione prima dell'inizio degli studi clinici. Informano le azioni e ispirano i progressi nella conservazione del mondo naturale: la connessione tra i modelli animali e gli studi umani è reciprocamente vantaggiosa, migliorando la nostra comprensione della biologia e del comportamento. Questo modello aiuta a sviluppare misure preventive, obiettivi diagnostici, strategie di trattamento e potenziali cure per malattie devastanti.

La collaborazione è la chiave del successo

La bozza di linee guida della FDA sullo sviluppo di potenziali prodotti per terapie cellulari e geniche è fondamentale in quanto fornisce preziose informazioni e best practice per navigare nel panorama complesso e in evoluzione dello sviluppo di CGT, sottolineando la necessità di collaborare con esperti per affrontare efficacemente la miriade di sfide presentate durante l'intero processo.

Louis Cicchini, Ph.D., è direttore degli affari scientifici, terapia cellulare e genica presso Cencora, mentre Cori Gorman, Ph.D., è direttore senior di CMC biofarmaceutico e affari normativi presso PharmaLex (parte di Cencora).