Navigeren door het landschap van de ontwikkeling van cel- en gentherapie: Inzichten uit de nieuwe veelgestelde vragen van de FDA

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft onlangs een ontwerprichtlijn uitgebracht met de titel "Veelgestelde vragen - Potentiële cellulaire en gentherapieproducten ontwikkelen". Dit document van 40 pagina's, hoewel niet juridisch bindend, biedt inzicht in best practices voor veelvoorkomende vragen die het Office of Therapeutic Products (OTP) ontvangt. Hoewel elke vraag in het kort wordt beantwoord, bevat het document bijna 40 verwijzingen naar andere FDA-inhoud, wat aangeeft dat verder onderzoek nodig is voor een dieper begrip. Deze samenvatting belicht de belangrijkste punten uit het ontwerp en onderstreept het belang van de inspanningen van het bureau bij het beantwoorden van deze vragen.

Maximaliseer de betrokkenheid

Effectieve interacties met regelgevers zijn cruciaal tijdens de ontwikkeling van geneesmiddelen, met name op het gebied van innovatieve en steeds veranderende cel- en gentherapie (CGT). De veelgestelde vragen geven een overzicht van de belangrijkste soorten vergaderingen, hun verschillen en wanneer ze moeten worden gepland. Type D-bijeenkomsten zijn bijvoorbeeld informeel en richten zich op wetenschappelijke kwesties, regelgevingsbeleid of productontwikkelingsstrategieën. Het bureau adviseert om discussies te beperken tot twee onderwerpen in maximaal drie disciplines, waarbij de nadruk ligt op kritieke kwesties in plaats van op een volledige ontwikkelingsstrategie. Een type D-bijeenkomst maakt snelle feedback op nieuwe ontwikkelingsideeën mogelijk zonder gedetailleerde analyse. Een enigszins vergelijkbaar overleg is een INTERACT-bijeenkomst, ontworpen om een vroege dialoog tussen sponsors en FDA-regelgevers te vergemakkelijken die snelle besluitvorming mogelijk maakt. Beide soorten bijeenkomsten zijn bedoeld om sponsors snel feedback te geven over specifieke onderwerpen. De eerste FDA-vergaderingen zijn cruciaal voor CGT's en het betrekken van een ervaren teamlid kan de kans op succes aanzienlijk vergroten.

Kwaliteit en veiligheid waarborgen

Het bureau schetst de screening- en testvereisten voor allogeen donormateriaal, zoals volledig beschreven in 21 CFR §§ 1271.50, 1271.75, 1271.80 en 1271.85. Het goed screenen van donoren op medische risicofactoren en overdraagbare ziekten is niet alleen cruciaal voor de veiligheid van donor en ontvanger, maar heeft ook een directe invloed op de kwaliteit van het gedoneerde weefsel en kan een aanzienlijke impact hebben op de beoordeling van kritieke kenmerken tijdens de productie. Er werd op gewezen dat screeningvereisten op grond van de verordening waarnaar wordt verwezen niet nodig zijn voor autologe geneesmiddelen. De donorvereisten - zoals medische geschiedenis om ervoor te zorgen dat weefsel of cellen veilig kunnen worden verzameld, en donortesten en screening op infectieuze agentia - zijn relevant voor allogene therapieën om de overdracht van ziekten tegen te gaan en de veiligheid van donoren te waarborgen. 

Hoewel de FDA aangeeft dat screeningvereisten onder de verordening niet vereist zijn voor autologe producten, geven de bijsluiters van sommige goedgekeurde CGT's wel aan dat patiëntscreening moet worden uitgevoerd voor bepaalde infectieuze agentia zoals CMV, HBV en HCV. Dit zorgt voor de veiligheid van de patiënt en beschermt tegen het risico van virale reactivering door latentie of een rusttoestand als het immuunsysteem van de patiënt tijdens de behandeling wordt aangetast. Het bepalen van de screeningvereisten is een noodzakelijke stap van het ontwerp van de klinische studie tot het samenstellen van een Biologics License Application (BLA) en moet zorgvuldig worden overwogen. Door gebruik te maken van deskundig advies kunnen de patiëntveiligheid en de werkzaamheid van het product worden gewaarborgd.

In Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC) is het cruciaal om onderscheid te maken tussen karakteriseringstesten en vrijgavetesten. Karakteriseringstesten definiëren de identiteit, kwaliteit en biologische eigenschappen van een cel- of gentherapieproduct en geven inzicht in het werkingsmechanisme, de zuiverheid en de stabiliteit ervan. Een effectieve karakteriseringsstrategie is van vitaal belang voor het ondersteunen van ontwikkelings- en regelgevende indieningen. Een "karakteriseringstest" voor een BLA geeft gedetailleerde informatie over de structuur en samenstelling van een biologisch product. "Assay-validatie" daarentegen zorgt ervoor dat de methode die wordt gebruikt om de BLA te evalueren betrouwbaar en nauwkeurig is. Een "vrijgavetest" beoordeelt de kwaliteitskenmerken van een geneesmiddel - farmaceutisch of biologisch - voordat het wordt vrijgegeven, en bevestigt dat het voldoet aan de specificaties voor zuiverheid, potentie en identiteit. Deze cruciale stap in de kwaliteitscontrole zorgt voor de veiligheid en werkzaamheid van het product. Vrijgavetests worden gereguleerd door instanties zoals de FDA en moeten de Good Manufacturing Practice (GMP)-richtlijnenvolgen 1,2.

Kritische kwaliteitsattributen (CQA's) met betrekking tot veiligheid, zuiverheid, identiteit, kwantiteit, potentie en stabiliteit zijn essentieel voor zowel biologische producten als CGT's. De principes van CMC vormen de basis voor de ontwikkeling van analytische strategieën voor deze CQA's. Met CAR T-cellen wordt bijvoorbeeld het aantal vectorkopieën beoordeeld, wat correleert met de werkzaamheid en consistentie in de productie onthult. Over het algemeen zijn de strategieën voor het evalueren van de productzuiverheid afhankelijk van het product en het proces, waarbij CQA's met betrekking tot hoeveelheid en potentie worden benadrukt. Op AAV gebaseerde gentherapieën kunnen bijvoorbeeld digitale druppel-PCR en ELISA gebruiken om genomische en capside-titers te kwantificeren, terwijl flowcytometrie de celhoeveelheid en levensvatbaarheid voor een celgebaseerde therapie kan meten. Het testen van eindproducten vereist specifieke beoordelingen, zoals het evalueren van replicatiecompetentie bij het gebruik van virale vectoren.

Om deze uitdagingen aan te gaan, ontwikkelen onderzoekers en fabrikanten nieuwe analytische technieken, waarbij ze gebruikmaken van geavanceerde celkarakteriseringsmethoden en samenwerken met regelgevende instanties om duidelijke richtlijnen op te stellen voor het monitoren van CQA's in CGT-producten. Hoewel deze therapieën complexe biologische activiteiten en verschillende werkingsmechanismen hebben, worden vaak vergelijkbare strategieën voor het beoordelen van de potentie gebruikt. Voor complexere celtherapieproducten is een enkele test echter mogelijk niet voldoende. In plaats daarvan worden doorgaans meerdere complementaire assays ontwikkeld om verschillende attributen met betrekking tot potentie te meten.

Van bank tot bed

Het bureau benadrukt de belangrijkste verschillen in preklinisch en klinisch onderzoek. Terwijl medicijnontwikkelaars zich richten op de menselijke fysiologie, kunnen dierstudies worden opgenomen in bewijspakketten, maar ze moeten rekening houden met anatomische en fysiologische verschillen tussen soorten die de therapieafgifte en doellocaties kunnen beïnvloeden. Het bureau erkent dat geschikte dierziektemodellen mogelijk niet altijd beschikbaar zijn, dus alternatieve methoden zoals in vitro of in silico-onderzoeken worden aanbevolen. Op het gebied van CGT zijn in vivo modellen essentieel voor preklinische studies, waardoor onderzoekers de werkzaamheid en veiligheid van therapieën in levende organismen kunnen beoordelen. Onderzoekers maken diermodellen die menselijke ziekten nauwkeurig nabootsen om ziekteprogressie te bestuderen en therapeutische interventies te testen. Ze evalueren verschillende virale en niet-virale toedieningsmethoden om een efficiënte genafgifte aan doelweefsels te garanderen, terwijl ze weefseltropisme en expressieniveaus beoordelen. Belangrijke informatie omvat veiligheidsbeoordelingen, biodistributiestudies en virale uitscheidingsstudies voor CGT-producten. Studies met ziektemodellen en veiligheidsmodellen worden vaak gecombineerd met farmacokinetische (PK) of biomarkerstudies, evenals beoordelingen van biodistributie en virale uitscheiding, vooral wanneer de geteste CGT-producten AAV of virale vectoren zijn.

Ten slotte is er behoefte aan uitgebreide follow-up op lange termijn voor CGT's, soms tot 15 jaar, vooral voor gentherapieën die in het genoom kunnen integreren. Langetermijnstudies zijn ook belangrijk in dierstudies, maar de follow-upduur en monitoringfocus kunnen verschillen op basis van het onderzoeksontwerp en de doelstellingen. Het bewaken van de diergezondheid en het uitvoeren van weefselanalyses zijn essentieel voor het identificeren van nadelige effecten van CGT-producten. Het volgen van de distributie van therapeutische cellen beoordeelt ook de effectiviteit van de behandeling en mogelijke off-target effecten. Deze diermodellen bieden waardevolle inzichten in ziekteprogressie en toedieningsmechanismen voordat klinische proeven beginnen. Ze informeren acties en inspireren vooruitgang in het behoud van de natuurlijke wereld: de verbinding tussen diermodellen en menselijke studies is voor beide partijen voordelig en vergroot ons begrip van biologie en gedrag. Dit model helpt bij het ontwikkelen van preventieve maatregelen, diagnostische doelen, behandelingsstrategieën en mogelijke behandelingen voor verwoestende ziekten.

Samenwerking is de sleutel tot succes

De ontwerprichtlijnen van de FDA voor het ontwikkelen van potentiële cellulaire en gentherapieproducten zijn cruciaal omdat het waardevolle inzichten en best practices biedt voor het navigeren door het complexe en evoluerende landschap van CGT-ontwikkeling, en de noodzaak onderstreept om samen te werken met experts om de talloze uitdagingen die zich tijdens het hele proces voordoen effectief aan te pakken.

Louis Cicchini, Ph.D., is directeur Wetenschappelijke Zaken, Cel- en Gentherapie bij Cencora, en Cori Gorman, Ph.D., is Senior Director of Biopharmaceutical CMC and Regulatory Affairs bij PharmaLex (een onderdeel van Cencora).