Navigarea în peisajul dezvoltării terapiei celulare și genice: Informații din noua secțiune de întrebări frecvente a FDA

Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a lansat recent un proiect de ghid intitulat "Întrebări frecvente - Dezvoltarea potențialelor produse de terapie celulară și genică". Acest document de 40 de pagini, deși nu este obligatoriu din punct de vedere juridic, oferă informații despre cele mai bune practici pentru întrebările frecvente primite de Biroul pentru produse terapeutice (OTP). În timp ce fiecare întrebare primește răspuns pe scurt, documentul include aproape 40 de referințe la alte conținuturi FDA, indicând că sunt necesare cercetări suplimentare pentru o înțelegere mai profundă. Acest rezumat evidențiază punctele cheie din proiect și subliniază importanța eforturilor agenției în abordarea acestor întrebări.

Maximizați implicarea

Interacțiunile eficiente cu regulatorii sunt cruciale în timpul dezvoltării medicamentelor, în special în domeniul terapiei celulare și genice (CGT) inovator și în continuă schimbare. Întrebările frecvente evidențiază tipurile cheie de întâlniri, diferențele acestora și momentul în care trebuie să le programați. Întâlnirile de tip D, de exemplu, sunt informale și se concentrează pe probleme științifice, politici de reglementare sau strategii de dezvoltare a produselor. Agenția sfătuiește ca discuțiile să se limiteze la două subiecte în maximum trei discipline, concentrându-se pe probleme critice, mai degrabă decât pe o întreagă strategie de dezvoltare. O întâlnire de tip D permite feedback rapid cu privire la noile idei de dezvoltare fără o analiză detaliată. O consultare oarecum similară este o întâlnire INTERACT, concepută pentru a facilita dialogul timpuriu între sponsori și autoritățile de reglementare FDA, care permite luarea deciziilor prompte. Ambele tipuri de întâlniri sunt concepute pentru a oferi sponsorilor feedback rapid cu privire la subiecte specifice. Întâlnirile inițiale ale FDA sunt cruciale pentru CGT, iar implicarea unui membru experimentat al echipei poate crește semnificativ șansele de succes.

Asigurarea calității și siguranței

Agenția prezintă cerințele de screening și testare pentru materialul donator alogen, așa cum este descris pe deplin în 21 CFR §§ 1271.50, 1271.75, 1271.80 și 1271.85. Screeningul adecvat al donatorilor pentru factorii de risc medical și bolile transmisibile nu este doar crucial pentru siguranța donatorilor și a primitorului, dar va afecta direct calitatea țesutului donat și poate avea un impact semnificativ asupra evaluării atributelor critice în timpul fabricației. S-a subliniat că cerințele de screening în conformitate cu regulamentul menționat nu sunt necesare pentru medicamentele autologe. Cerințele donatorilor - cum ar fi istoricul medical pentru a se asigura că țesutul sau celulele pot fi colectate în siguranță și testarea donatorilor și screeningul pentru agenți infecțioși - sunt relevante pentru terapiile alogene pentru a anula transmiterea bolii și pentru a asigura siguranța donatorilor. 

În timp ce FDA indică faptul că cerințele de screening în conformitate cu regulamentul nu sunt necesare pentru produsele autologe, prospectele unor CGT aprobate indică faptul că screeningul pacienților ar trebui efectuat pentru anumiți agenți infecțioși precum CMV, HBV și HCV. Acest lucru asigură siguranța pacientului și protejează împotriva riscului de reactivare virală din cauza latenței sau a unei stări de repaus dacă sistemul imunitar al pacientului este compromis în timpul tratamentului. Determinarea cerințelor de screening este un pas necesar de la proiectarea studiului clinic până la asamblarea unei cereri de licență biologică (BLA) și trebuie luată în considerare cu atenție. Utilizarea sfaturilor experților poate ajuta la asigurarea siguranței pacientului și a eficacității produsului.

În chimie, producție și mijloace de control (CMC), este esențial să se facă diferența între testarea de caracterizare și testarea de eliberare. Testarea de caracterizare definește identitatea, calitatea și proprietățile biologice ale unui produs de terapie celulară sau genică, oferind informații despre mecanismul său de acțiune, puritate și stabilitate. O strategie eficientă de caracterizare este vitală pentru susținerea propunerilor de dezvoltare și reglementare. Un "test de caracterizare" pentru un BLA oferă informații detaliate despre structura și compoziția unui produs biologic. În schimb, "validarea testului" asigură că metoda utilizată pentru evaluarea BLA este fiabilă și precisă. Un "test de eliberare" evaluează atributele de calitate ale unui produs medicamentos - farmaceutic sau biologic - înainte de lansare, confirmând că acesta îndeplinește specificațiile de puritate, potență și identitate. Această etapă critică în controlul calității asigură siguranța și eficacitatea produsului. Testele de eliberare sunt reglementate de agenții precum FDA și trebuie să respecte liniile directoareale bunelor practici de fabricație (GMP) 1,2.

Atributele critice de calitate (CQA) legate de siguranță, puritate, identitate, cantitate, potență și stabilitate sunt esențiale atât pentru produsele biologice, cât și pentru CGT. Principiile CMC informează dezvoltarea strategiilor analitice pentru aceste CQA. Cu celulele T CAR, de exemplu, se evaluează numărul de copii vectoriale, care se corelează cu eficacitatea și dezvăluie consistența în fabricație. În general, strategiile de evaluare a purității produsului depind de produs și proces, evidențiind CQA legate de cantitate și potență. Terapiile genetice bazate pe AAV, de exemplu, pot utiliza PCR și ELISA pentru a cuantifica titrurile genomice și capside, în timp ce citometria în flux poate măsura cantitatea și viabilitatea celulelor pentru o terapie bazată pe celule. Testarea produsului final necesită evaluări specifice, cum ar fi evaluarea competenței de replicare atunci când se utilizează vectori virali.

Pentru a aborda aceste provocări, cercetătorii și producătorii dezvoltă noi tehnici analitice, utilizează metode avansate de caracterizare celulară și lucrează cu agențiile de reglementare pentru a stabili linii directoare clare pentru monitorizarea CQA în produsele CGT. În timp ce aceste terapii au activități biologice complexe și mecanisme variate de acțiune, sunt adesea utilizate strategii similare de evaluare a potenței. Cu toate acestea, pentru produsele de terapie celulară mai complexe, un singur test poate să nu fie suficient. În schimb, mai multe teste complementare sunt de obicei dezvoltate pentru a măsura diferite atribute legate de potență.

De la bancă la pat

Agenția evidențiază diferențele cheie în cercetarea preclinică și clinică. În timp ce dezvoltatorii de medicamente se concentrează pe fiziologia umană, studiile pe animale pot fi incluse în pachetele de dovezi, dar trebuie să ia în considerare diferențele anatomice și fiziologice dintre specii care pot afecta administrarea terapiei și locurile țintă. Agenția recunoaște că modelele adecvate de boli animale pot să nu fie întotdeauna disponibile, așa că se recomandă metode alternative, cum ar fi studiile in vitro sau in silico . În domeniul CGT, modelele in vivo sunt esențiale pentru studiile preclinice, permițând cercetătorilor să evalueze eficacitatea și siguranța terapiilor în organismele vii. Cercetătorii creează modele animale care imită îndeaproape bolile umane pentru a studia progresia bolii și a testa intervențiile terapeutice. Ei evaluează diverse metode de livrare virală și non-virală pentru a asigura livrarea eficientă a genelor către țesuturile țintă, evaluând în același timp tropismul tisular și nivelurile de expresie. Informațiile importante includ evaluări de siguranță, studii de biodistribuție și studii de răspândire virală pentru produsele CGT. Studiile care utilizează modele de boală și modele de siguranță sunt adesea asociate cu studii farmacocinetice (PK) sau biomarkeri, precum și cu evaluări ale biodistribuției și eliminării virale, în special atunci când produsele CGT testate sunt pe bază de AAV sau vectori virali.

În cele din urmă, este nevoie de o urmărire extinsă pe termen lung pentru CGT, uneori până la 15 ani, în special pentru terapiile genetice care se pot integra în genom. Studiile pe termen lung sunt, de asemenea, importante în studiile pe animale, dar durata urmăririi și concentrarea monitorizării pot diferi în funcție de planul și obiectivele studiului. Monitorizarea sănătății animalelor și efectuarea de analize tisulare sunt esențiale pentru identificarea efectelor adverse ale produselor CGT. Urmărirea distribuției celulelor terapeutice evaluează, de asemenea, eficacitatea tratamentului și potențialele efecte în afara țintei. Aceste modele animale oferă informații valoroase despre progresia bolii și mecanismele de livrare înainte de începerea studiilor clinice. Ele informează acțiunile și inspiră progrese în conservarea lumii naturale: legătura dintre modelele animale și studiile umane este reciproc avantajoasă, îmbunătățindu-ne înțelegerea biologiei și a comportamentului. Acest model ajută la dezvoltarea măsurilor preventive, a țintelor de diagnostic, a strategiilor de tratament și a potențialelor remedii pentru boli devastatoare.

Colaborarea este cheia succesului

Proiectul de ghid al FDA privind dezvoltarea potențialelor produse de terapie celulară și genică este crucial, deoarece oferă informații valoroase și cele mai bune practici pentru navigarea în peisajul complex și în evoluție al dezvoltării CGT, subliniind necesitatea colaborării cu experții pentru a aborda în mod eficient nenumăratele provocări prezentate pe parcursul întregului proces.

Louis Cicchini, Ph.D., este director pentru afaceri științifice, terapie celulară și genică la Cencora, iar Cori Gorman, Ph.D., este director senior pentru CMC biofarmaceutic și afaceri de reglementare la PharmaLex (o parte a Cencora).