Orientace v prostředí vývoje buněčné a genové terapie: Postřehy z nových častých dotazů FDA

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) nedávno vydal návrh pokynů s názvem "Často kladené otázky – vývoj potenciálních produktů buněčné a genové terapie". Tento 40stránkový dokument, i když není právně závazný, nabízí vhled do osvědčených postupů pro běžné otázky obdržené Úřadem pro terapeutické produkty (OTP). Zatímco každá otázka je zodpovězena stručně, dokument obsahuje téměř 40 odkazů na další obsah FDA, což naznačuje, že pro hlubší pochopení je zapotřebí dalšího výzkumu. Toto shrnutí zdůrazňuje klíčové body návrhu a zdůrazňuje význam úsilí agentury při řešení těchto otázek.

Maximalizujte zapojení

Efektivní interakce s regulátory jsou při vývoji léčiv klíčové, zejména v oblasti inovativní a neustále se měnící buněčné a genové terapie (CGT). Nejčastější dotazy popisují klíčové typy schůzek, jejich rozdíly a kdy je naplánovat. Například setkání typu D jsou neformální a zaměřují se na vědecké otázky, regulační politiky nebo strategie vývoje produktů. Agentura doporučuje, aby se diskuse omezily na dvě témata napříč maximálně třemi disciplínami a soustředily se spíše na kritické problémy než na celou rozvojovou strategii. Schůzka typu D umožňuje rychlou zpětnou vazbu na nové nápady na rozvoj bez podrobné analýzy. Poněkud podobnou konzultací je schůzka INTERACT, jejímž cílem je usnadnit včasný dialog mezi sponzory a regulačními orgány FDA, který umožní rychlé rozhodování. Oba typy setkání jsou navrženy tak, aby sponzorům poskytly rychlou zpětnou vazbu na konkrétní témata. Úvodní schůzky FDA jsou pro CGT klíčové a zapojení zkušeného člena týmu může výrazně zvýšit šance na úspěch.

Zajištění kvality a bezpečnosti

Agentura nastiňuje požadavky na screening a testování alogenního dárcovského materiálu, jak je plně popsáno v 21 CFR §§ 1271.50, 1271.75, 1271.80 a 1271.85. Řádný screening dárců na zdravotní rizikové faktory a přenosné nemoci je nejen zásadní pro bezpečnost dárců a příjemců, ale také přímo ovlivní kvalitu darované tkáně a může mít významný dopad na hodnocení kritických atributů během výroby. Bylo poukázáno na to, že požadavky na screening podle odkazovaného nařízení nejsou u autologních léčiv nutné. Požadavky na dárce – jako je anamnéza pro zajištění bezpečného odběru tkáně nebo buněk a testování dárců a screening infekčních agens – jsou relevantní pro alogenní terapie, aby se zabránilo přenosu nemoci a zajistila bezpečnost dárců. 

Zatímco FDA uvádí, že screeningové požadavky podle nařízení nejsou vyžadovány pro autologní produkty, příbalové letáky některých schválených CGT naznačují, že screening pacientů by měl být prováděn u některých infekčních agens, jako jsou CMV, HBV a HCV. To zajišťuje bezpečnost pacienta a chrání před rizikem reaktivace viru z latence nebo klidového stavu, pokud je imunitní systém pacienta během léčby oslaben. Stanovení požadavků na screening je nezbytným krokem od návrhu klinické studie až po sestavení žádosti o biologickou licenci (BLA) a mělo by být pečlivě zváženo. Využití odborných rad může pomoci zajistit bezpečnost pacientů a účinnost přípravků.

V chemii, výrobě a kontrolách (CMC) je zásadní rozlišovat mezi charakterizačním testováním a uvolňovacím testováním. Charakterizační testování definuje identitu, kvalitu a biologické vlastnosti produktu buněčné nebo genové terapie a poskytuje vhled do mechanismu jeho účinku, čistoty a stability. Účinná charakterizační strategie je zásadní pro podporu vývoje a regulačních návrhů. "Charakterizační test" pro BLA poskytuje podrobné informace o struktuře a složení biologického produktu. Naproti tomu "validace testu" zajišťuje, že metoda použitá k vyhodnocení BLA je spolehlivá a přesná. "Test propouštění" posuzuje kvalitativní atributy léčivého přípravku – farmaceutického nebo biologického – před jeho uvedením na trh a potvrzuje, že splňuje specifikace pro čistotu, účinnost a identitu. Tento kritický krok v kontrole kvality zajišťuje bezpečnost a účinnost produktu. Testy uvolňování jsou regulovány agenturami, jako je FDA, a musí se řídit pokynypro správnou výrobní praxi (GMP) 1,2.

Kritické atributy kvality (CQA) související s bezpečností, čistotou, identitou, množstvím, účinností a stabilitou jsou nezbytné jak pro biologické produkty, tak pro CGT. Principy CMC jsou podkladem pro vývoj analytických strategií pro tyto CQA. U CAR T-buněk se například posuzuje počet kopií vektoru, který koreluje s účinností a odhaluje konzistenci ve výrobě. Obecně platí, že strategie pro hodnocení čistoty produktu závisí na produktu a procesu, přičemž je třeba zdůraznit CQA související s množstvím a účinností. Genové terapie založené na AAV mohou například používat digitální kapénkovou PCR a ELISA ke kvantifikaci genomových a kapsidových titrů, zatímco průtoková cytometrie může měřit množství buněk a životaschopnost pro buněčnou terapii. Testování konečného produktu vyžaduje specifická posouzení, jako je hodnocení replikační kompetence při použití virových vektorů.

K řešení těchto výzev vyvíjejí výzkumníci a výrobci nové analytické techniky, využívají pokročilé metody charakterizace buněk a spolupracují s regulačními agenturami na stanovení jasných pokynů pro monitorování CQA v produktech CGT. I když tyto terapie mají složitou biologickou aktivitu a různé mechanismy účinku, často se používají podobné strategie hodnocení účinnosti. U složitějších produktů buněčné terapie však jeden test nemusí stačit. Místo toho se obvykle vyvíjí několik doplňkových testů pro měření různých atributů souvisejících s účinností.

Z lavice k posteli

Agentura zdůrazňuje klíčové rozdíly v preklinickém a klinickém výzkumu. Zatímco vývojáři léčiv se zaměřují na lidskou fyziologii, studie na zvířatech mohou být zahrnuty do balíčků důkazů, ale musí vzít v úvahu anatomické a fyziologické rozdíly mezi druhy, které mohou ovlivnit podávání terapie a cílová místa. Agentura uznává, že vhodné modely chorob zvířat nemusí být vždy k dispozici, proto se doporučují alternativní metody, jako jsou studie in vitro nebo in silico . V oblasti CGT jsou modely in vivo nezbytné pro preklinické studie, které umožňují výzkumným pracovníkům posoudit účinnost a bezpečnost terapií v živých organismech. Výzkumníci vytvářejí zvířecí modely, které věrně napodobují lidská onemocnění, aby mohli studovat progresi onemocnění a testovat terapeutické intervence. Vyhodnocují různé metody virového a nevirového doručování, aby zajistili efektivní doručení genů do cílových tkání a zároveň hodnotili tkáňový tropismus a úrovně exprese. Důležité informace zahrnují hodnocení bezpečnosti, biodistribuční studie a studie vylučování virů pro produkty CGT. Studie využívající modely onemocnění a bezpečnostní modely jsou často kombinovány s farmakokinetickými (PK) nebo biomarkerovými studiemi, stejně jako s hodnocením biodistribuce a vylučování viru, zejména pokud jsou testované produkty CGT založeny na AAV nebo virovém vektoru.

V neposlední řadě je zapotřebí rozsáhlého dlouhodobého sledování CGT, někdy až 15 let, zejména u genových terapií, které se mohou integrovat do genomu. Dlouhodobé studie jsou také důležité ve studiích na zvířatech, ale délka sledování a zaměření monitorování se mohou lišit v závislosti na designu a cílech studie. Sledování zdraví zvířat a provádění tkáňových analýz jsou nezbytné pro identifikaci nepříznivých účinků produktů CGT. Sledování distribuce terapeutických buněk také hodnotí účinnost léčby a potenciální účinky mimo cíl. Tyto zvířecí modely poskytují cenné poznatky o progresi onemocnění a mechanismech přenosu před zahájením klinických studií. Informují o akcích a inspirují pokrok v ochraně přírodního světa: spojení mezi zvířecími modely a studiemi na lidech je oboustranně prospěšné a zlepšuje naše chápání biologie a chování. Tento model pomáhá vyvíjet preventivní opatření, diagnostické cíle, léčebné strategie a potenciální léky na devastující onemocnění.

Spolupráce je klíčem k úspěchu

Návrh pokynů FDA pro vývoj potenciálních produktů buněčné a genové terapie je zásadní, protože poskytuje cenné poznatky a osvědčené postupy pro orientaci ve složitém a vyvíjejícím se prostředí vývoje CGT a podtrhuje nutnost spolupráce s odborníky na efektivní řešení nesčetných výzev, které se v průběhu celého procesu objevují.

Louis Cicchini, Ph.D., je ředitelem pro vědecké záležitosti, buněčnou a genovou terapii ve společnosti Cencora a Cori Gorman, Ph.D., je vrchní ředitelkou pro biofarmaceutickou CMC a regulační záležitosti ve společnosti PharmaLex (součást společnosti Cencora).