Hücre ve gen tedavisi geliştirme alanında yol almak: FDA'nın yeni SSS'sinden içgörüler

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) kısa süre önce "Sıkça Sorulan Sorular - Potansiyel Hücresel ve Gen Terapisi Ürünleri Geliştirme" başlıklı bir taslak kılavuz yayınladı. Bu 40 sayfalık belge, yasal olarak bağlayıcı olmamakla birlikte, Terapötik Ürünler Ofisi (OTP) tarafından alınan yaygın sorular için en iyi uygulamalara ilişkin bilgiler sunmaktadır. Her soru kısaca cevaplanırken, belge diğer FDA içeriğine yaklaşık 40 referans içeriyor ve bu da daha derin bir anlayış için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu gösteriyor. Bu özet, taslaktaki kilit noktaları vurgulamakta ve ajansın bu soruları ele alma çabalarının önemini vurgulamaktadır.

Etkileşimi en üst düzeye çıkarın

Düzenleyicilerle etkili etkileşimler, özellikle yenilikçi ve sürekli değişen hücre ve gen tedavisi (CGT) alanında, ilaç geliştirme sırasında çok önemlidir. SSS, önemli toplantı türlerini, farklılıklarını ve bunların ne zaman planlanacağını ana hatlarıyla belirtir. Örneğin, D tipi toplantılar gayri resmidir ve bilimsel konulara, düzenleyici politikalara veya ürün geliştirme stratejilerine odaklanır. Ajans, tartışmaların en fazla üç disiplinde iki konuyla sınırlı olmasını ve tüm bir kalkınma stratejisinden ziyade kritik konulara odaklanılmasını tavsiye ediyor. D tipi bir toplantı, ayrıntılı analiz olmadan yeni geliştirme fikirleri hakkında hızlı geri bildirim sağlar. Biraz benzer bir istişare, sponsorlar ve FDA düzenleyicileri arasında hızlı karar vermeyi sağlayan erken diyaloğu kolaylaştırmak için tasarlanmış bir INTERACT toplantısıdır. Her iki toplantı türü de sponsorlara belirli konularda hızlı geri bildirim vermek için tasarlanmıştır. İlk FDA toplantıları CGT'ler için çok önemlidir ve deneyimli bir ekip üyesinin dahil olması başarı şansını önemli ölçüde artırabilir.

Kalite ve güvenliğin sağlanması

Ajans, 21 CFR §§ 1271.50, 1271.75, 1271.80 ve 1271.85'te  tam olarak açıklandığı gibi, allojenik donör materyali için tarama ve test gerekliliklerini özetlemektedir. Donörlerin tıbbi risk faktörleri ve bulaşıcı hastalıklar açısından uygun şekilde taranması, yalnızca donör ve alıcı güvenliği için çok önemli olmakla kalmaz, aynı zamanda bağışlanan dokunun kalitesini doğrudan etkiler ve üretim sırasında kritik özellik değerlendirmesi üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilir. Otolog ilaçlar için atıfta bulunulan yönetmelik kapsamındaki tarama gerekliliklerinin gerekli olmadığına dikkat çekildi. Doku veya hücrelerin güvenli bir şekilde toplanabilmesini sağlamak için tıbbi öykü ve donör testi ve enfeksiyöz ajanların taranması gibi donör gereksinimleri, hastalığın bulaşmasını engellemek ve donör güvenliğini sağlamak için allojenik tedavilerle ilgilidir. 

FDA, otolog ürünler için yönetmelik kapsamındaki tarama gerekliliklerinin gerekli olmadığını belirtirken, bazı onaylı CGT'lerin prospektüsleri, CMV, HBV ve HCV gibi belirli enfeksiyöz ajanlar için hasta taramasının yapılması gerektiğini göstermektedir. Bu, hasta güvenliğini sağlar ve tedavi sırasında hastanın bağışıklık sistemi tehlikeye girerse, gecikmeden veya hareketsiz bir durumdan kaynaklanan viral reaktivasyon riskine karşı koruma sağlar. Tarama gereksinimlerinin belirlenmesi, klinik çalışma tasarımından bir Biyolojik Lisans Başvurusunun (BLA) oluşturulmasına kadar gerekli bir adımdır ve dikkatlice düşünülmelidir. Uzman tavsiyesinden yararlanmak, hasta güvenliğini ve ürün etkinliğini sağlamaya yardımcı olabilir.

Kimya, İmalat ve Kontrollerde (CMC), karakterizasyon testi ile serbest bırakma testi arasında ayrım yapmak çok önemlidir. Karakterizasyon testi, bir hücre veya gen terapisi ürününün kimliğini, kalitesini ve biyolojik özelliklerini tanımlayarak etki mekanizması, saflığı ve stabilitesi hakkında fikir verir. Etkili bir karakterizasyon stratejisi, geliştirme ve düzenleyici sunumları desteklemek için hayati önem taşır. Bir BLA için bir "karakterizasyon testi", bir biyolojik ürünün yapısı ve bileşimi hakkında ayrıntılı bilgi sağlar. Buna karşılık, "tahlil validasyonu", BLA'yı değerlendirmek için kullanılan yöntemin güvenilir ve doğru olmasını sağlar. Bir "salım tahlili", piyasaya sürülmeden önce bir ilaç ürününün (farmasötik veya biyolojik) kalite özelliklerini değerlendirerek saflık, etki ve kimlik spesifikasyonlarını karşıladığını doğrular. Kalite kontrolündeki bu kritik adım, ürünün güvenliğini ve etkinliğini sağlar. Serbest bırakma tahlilleri FDA gibi kurumlar tarafından düzenlenir ve İyi Üretim Uygulamaları (GMP) yönergelerineuymalıdır 1,2.

Güvenlik, saflık, kimlik, miktar, etki ve stabilite ile ilgili Kritik Kalite Özellikleri (CQA'lar) hem biyolojik ürünler hem de CGT'ler için gereklidir. CMC'nin ilkeleri, bu CQA'lar için analitik stratejilerin geliştirilmesini sağlar. Örnek olarak, CAR T hücreleri ile, etkinlikle ilişkili olan ve üretimdeki tutarlılığı ortaya çıkaran vektör kopya sayısı değerlendirilir. Genel olarak, ürün saflığını değerlendirme stratejileri, miktar ve etki ile ilgili CQA'ları vurgulayarak ürüne ve sürece bağlıdır. Örneğin, AAV tabanlı gen terapileri, genomik ve kapsid titrelerini ölçmek için dijital damlacık PCR ve ELISA'yı kullanabilirken, akış sitometrisi, hücre bazlı bir tedavi için hücre miktarını ve canlılığını ölçebilir. Nihai ürün testi, viral vektörler kullanılırken replikasyon yeterliliğinin değerlendirilmesi gibi özel değerlendirmeler gerektirir.

Bu zorlukların üstesinden gelmek için araştırmacılar ve üreticiler yeni analitik teknikler geliştiriyor, gelişmiş hücre karakterizasyon yöntemlerini kullanıyor ve CGT ürünlerindeki CQA'ları izlemek için net yönergeler oluşturmak üzere düzenleyici kurumlarla birlikte çalışıyor. Bu tedaviler karmaşık biyolojik aktivitelere ve çeşitli etki mekanizmalarına sahip olsa da, benzer potens değerlendirme stratejileri sıklıkla kullanılır. Bununla birlikte, daha karmaşık hücre tedavisi ürünleri için tek bir tahlil yeterli olmayabilir. Bunun yerine, potens ile ilgili farklı özellikleri ölçmek için tipik olarak çoklu tamamlayıcı testler geliştirilir.

Banktan başucuna

Ajans, klinik öncesi ve klinik araştırmalardaki temel farklılıkları vurgulamaktadır. İlaç geliştiricileri insan fizyolojisine odaklanırken, hayvan çalışmaları kanıt paketlerine dahil edilebilir, ancak tedavi sunumunu ve hedef bölgeleri etkileyebilecek türler arasındaki anatomik ve fizyolojik farklılıkları dikkate almalıdırlar. Ajans, uygun hayvan hastalığı modellerinin her zaman mevcut olmayabileceğini kabul eder, bu nedenle in vitro veya in silico çalışmalar gibi alternatif yöntemler önerilir. CGT alanında, in vivo modeller klinik öncesi çalışmalar için gereklidir ve araştırmacıların canlı organizmalar içindeki tedavilerin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmelerini sağlar. Araştırmacılar, hastalığın ilerlemesini incelemek ve terapötik müdahaleleri test etmek için insan hastalıklarını yakından taklit eden hayvan modelleri oluştururlar. Doku tropizmini ve ekspresyon seviyelerini değerlendirirken hedef dokulara verimli gen iletimi sağlamak için çeşitli viral ve viral olmayan dağıtım yöntemlerini değerlendirirler. Önemli bilgiler, CGT ürünleri için güvenlik değerlendirmeleri, biyodağıtım çalışmaları ve viral yayılma çalışmalarını içerir. Hastalık modellerini ve güvenlik modellerini kullanan çalışmalar, özellikle test edilen CGT ürünleri AAV veya viral vektör bazlı olduğunda, genellikle farmakokinetik (PK) veya biyobelirteç çalışmalarının yanı sıra biyodağılım ve viral dökülme değerlendirmeleri ile eşleştirilir.

Son olarak, CGT'ler için, özellikle genoma entegre olabilecek gen terapileri için, bazen 15 yıla kadar kapsamlı uzun süreli takibe ihtiyaç vardır. Hayvan çalışmalarında uzun süreli çalışmalar da önemlidir, ancak takip süresi ve izleme odağı çalışma tasarımına ve hedeflerine göre farklılık gösterebilir. CGT ürünlerinin yan etkilerini belirlemek için hayvan sağlığının izlenmesi ve doku analizlerinin yapılması çok önemlidir. Terapötik hücrelerin dağılımının izlenmesi ayrıca tedavi etkinliğini ve potansiyel hedef dışı etkileri de değerlendirir. Bu hayvan modelleri, klinik deneyler başlamadan önce hastalığın ilerlemesi ve uygulama mekanizmaları hakkında değerli bilgiler sağlar. Eylemleri bilgilendirir ve doğal dünyayı korumadaki ilerlemelere ilham verirler: hayvan modelleri ve insan çalışmaları arasındaki bağlantı karşılıklı olarak faydalıdır, biyoloji ve davranış anlayışımızı geliştirir. Bu model, yıkıcı hastalıklar için önleyici tedbirlerin, teşhis hedeflerinin, tedavi stratejilerinin ve potansiyel tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olur.

İşbirliği başarının anahtarıdır

FDA'nın potansiyel hücresel ve gen terapisi ürünleri geliştirmeye ilişkin taslak kılavuzu, CGT gelişiminin karmaşık ve gelişen ortamında gezinmek için değerli içgörüler ve en iyi uygulamalar sağladığı için çok önemlidir ve tüm süreç boyunca sunulan sayısız zorluğu etkili bir şekilde ele almak için uzmanlarla işbirliği yapmanın gerekliliğinin altını çizmektedir.

Louis Cicchini, Ph.D., Cencora'da bilimsel işler, hücre ve gen tedavisi direktörüdür ve Dr. Cori Gorman, PharmaLex'te (Cencora'nın bir parçası) biyofarmasötik CMC ve ruhsatlandırma işleri kıdemli direktörüdür.