Navigere i landskapet for celle- og genterapiutvikling: Innsikt fra FDAs nye FAQ

US Food and Drug Administration (FDA) ga nylig ut et utkast til veiledning med tittelen "Ofte stilte spørsmål - Utvikling av potensielle cellulære og genterapiprodukter." Dette 40-siders dokumentet, selv om det ikke er juridisk bindende, gir innsikt i beste praksis for vanlige spørsmål mottatt av Office of Therapeutic Products (OTP). Selv om hvert spørsmål besvares i korte trekk, inneholder dokumentet nesten 40 referanser til annet FDA-innhold, noe som indikerer at ytterligere forskning er nødvendig for en dypere forståelse. Dette sammendraget fremhever nøkkelpunkter fra utkastet og understreker viktigheten av byråets innsats for å løse disse spørsmålene.

Maksimer engasjementet

Effektive interaksjoner med regulatorer er avgjørende under legemiddelutvikling, spesielt innen det innovative og stadig skiftende celle- og genterapifeltet (CGT). De vanlige spørsmålene skisserer viktige møtetyper, deres forskjeller og når de skal planlegges. Type D-møter er for eksempel uformelle og fokuserer på vitenskapelige spørsmål, reguleringspolitikk eller produktutviklingsstrategier. Byrået anbefaler at diskusjoner begrenses til to temaer på tvers av maksimalt tre disipliner, og konsentrerer seg om kritiske spørsmål i stedet for en hel utviklingsstrategi. Et type D-møte gir rask tilbakemelding på nye utviklingsideer uten detaljert analyse. En noe lignende konsultasjon er et INTERACT-møte, designet for å legge til rette for tidlig dialog mellom sponsorer og FDA-regulatorer som muliggjør rask beslutningstaking. Begge møtetypene er designet for å gi sponsorer rask tilbakemelding på spesifikke temaer. De første FDA-møtene er avgjørende for CGT-er, og å ha et erfarent teammedlem involvert kan øke sjansene for suksess betydelig.

Sikre kvalitet og sikkerhet

Byrået skisserer screening- og testkrav for allogent donormateriale, som fullstendig beskrevet i 21 CFR §§ 1271.50, 1271.75, 1271.80 og 1271.85. Riktig screening av givere for medisinske risikofaktorer og smittsomme sykdommer er ikke bare avgjørende for donor- og mottakersikkerhet, men vil direkte påvirke kvaliteten på det donerte vevet og kan ha betydelig innvirkning på kritisk egenskapsvurdering under produksjon. Det ble påpekt at screeningkrav etter den henviste forskriften ikke er nødvendig for autologe legemidler. Donorkravene – som sykehistorie for å sikre at vev eller celler trygt kan samles inn, og donortesting og screening for smittestoffer – er relevante for allogene terapier for å oppheve overføring av sykdom og sikre donorsikkerhet. 

Mens FDA indikerer at screeningkrav i henhold til forskriften ikke er nødvendig for autologe produkter, indikerer pakningsvedleggene til noen godkjente CGT-er at pasientscreening bør utføres for visse smittestoffer som CMV, HBV og HCV. Dette sikrer pasientsikkerhet og beskytter mot risiko for viral reaktivering fra latens eller en hviletilstand hvis pasientens immunsystem er kompromittert under behandlingen. Å bestemme screeningkrav er et nødvendig skritt fra klinisk studiedesign til å sette sammen en Biologics License Application (BLA) og bør vurderes nøye. Å utnytte ekspertråd kan bidra til å sikre pasientsikkerhet og produkteffektivitet.

I kjemi, produksjon og kontroller (CMC) er det avgjørende å skille mellom karakteriseringstesting og utgivelsestesting. Karakteriseringstesting definerer identiteten, kvaliteten og de biologiske egenskapene til et celle- eller genterapiprodukt, og gir innsikt i dets virkningsmekanisme, renhet og stabilitet. En effektiv karakteriseringsstrategi er avgjørende for å støtte utvikling og regulatoriske innleveringer. En "karakteriseringsanalyse" for en BLA gir detaljert informasjon om et biologisk produkts struktur og sammensetning. I motsetning til dette sikrer "analysevalidering" at metoden som brukes til å evaluere BLA er pålitelig og nøyaktig. En «frigjøringsanalyse» vurderer kvalitetsegenskapene til et legemiddelprodukt – farmasøytisk eller biologisk – før det frigjøres, og bekrefter at det oppfyller spesifikasjonene for renhet, styrke og identitet. Dette kritiske trinnet i kvalitetskontrollen sikrer produktets sikkerhet og effektivitet. Utgivelsesanalyser er regulert av byråer som FDA og må følge retningslinjenefor god produksjonspraksis (GMP) 1,2.

Kritiske kvalitetsattributter (CQA) relatert til sikkerhet, renhet, identitet, kvantitet, styrke og stabilitet er avgjørende for både biologiske produkter og CGT-er. Prinsippene for CMC informerer utviklingen av analytiske strategier for disse CQA-ene. Med CAR T-celler, som et eksempel, vurderes vektorkopinummeret, som korrelerer med effekt og avslører konsistens i produksjonen. Generelt avhenger strategiene for å evaluere produktets renhet av produktet og prosessen, og fremhever CQA-er relatert til mengde og styrke. AAV-baserte genterapier kan for eksempel bruke digital dråpe-PCR og ELISA for å kvantifisere genomiske og kapsidtitere, mens flowcytometri kan måle cellemengde og levedyktighet for en cellebasert terapi. Sluttprodukttesting krever spesifikke vurderinger, for eksempel evaluering av replikasjonskompetanse ved bruk av virale vektorer.

For å møte disse utfordringene utvikler forskere og produsenter nye analytiske teknikker, bruker avanserte cellekarakteriseringsmetoder og samarbeider med reguleringsbyråer for å etablere klare retningslinjer for overvåking av CQA-er i CGT-produkter. Mens disse terapiene har komplekse biologiske aktiviteter og varierte virkningsmekanismer, brukes ofte lignende potensvurderingsstrategier. Men for mer komplekse celleterapiprodukter kan det hende at en enkelt analyse ikke er tilstrekkelig. I stedet utvikles vanligvis flere komplementære analyser for å måle forskjellige egenskaper relatert til styrke.

Fra benk til seng

Byrået fremhever viktige forskjeller i preklinisk og klinisk forskning. Mens legemiddelutviklere fokuserer på menneskelig fysiologi, kan dyrestudier inkluderes i bevispakker, men de må vurdere anatomiske og fysiologiske forskjeller mellom arter som kan påvirke behandlingslevering og målsteder. Byrået erkjenner at egnede dyresykdomsmodeller kanskje ikke alltid er tilgjengelige, så alternative metoder som in vitro eller in silico-studier anbefales. Innen CGT er in vivo-modeller avgjørende for prekliniske studier, noe som gjør det mulig for forskere å vurdere effektiviteten og sikkerheten til terapier i levende organismer. Forskere lager dyremodeller som etterligner menneskelige sykdommer for å studere sykdomsprogresjon og teste terapeutiske intervensjoner. De evaluerer ulike virale og ikke-virale leveringsmetoder for å sikre effektiv genlevering til målvev mens de vurderer vevstropisme og ekspresjonsnivåer. Viktig informasjon inkluderer sikkerhetsvurderinger, biodistribusjonsstudier og virusutskillelsesstudier for CGT-produkter. Studier som bruker sykdomsmodeller og sikkerhetsmodeller er ofte sammenkoblet med farmakokinetiske (PK) eller biomarkørstudier, samt biodistribusjon og virusutskillelsesvurderinger, spesielt når de testede CGT-produktene er AAV- eller virusvektorbaserte.

Til slutt er det behov for omfattende langsiktig oppfølging for CGT, noen ganger opptil 15 år, spesielt for genterapier som kan integreres i genomet. Langtidsstudier er også viktige i dyrestudier, men oppfølgingsvarigheten og overvåkingsfokuset kan variere basert på studiedesign og mål. Overvåking av dyrehelse og gjennomføring av vevsanalyser er avgjørende for å identifisere bivirkninger av CGT-produkter. Sporing av fordelingen av terapeutiske celler vurderer også behandlingseffektivitet og potensielle effekter utenfor målet. Disse dyremodellene gir verdifull innsikt i sykdomsprogresjon og leveringsmekanismer før kliniske studier starter. De informerer handlinger og inspirerer til fremskritt i å bevare den naturlige verden: forbindelsen mellom dyremodeller og menneskelige studier er gjensidig fordelaktig, og forbedrer vår forståelse av biologi og atferd. Denne modellen bidrar til å utvikle forebyggende tiltak, diagnostiske mål, behandlingsstrategier og potensielle kurer for ødeleggende sykdommer.

Samarbeid er nøkkelen til suksess

FDAs utkast til veiledning om utvikling av potensielle cellulære og genterapiprodukter er avgjørende ettersom det gir verdifull innsikt og beste praksis for å navigere i det komplekse og utviklende landskapet for CGT-utvikling, og understreker nødvendigheten av å samarbeide med eksperter for effektivt å møte de utallige utfordringene som presenteres gjennom hele prosessen.

Louis Cicchini, Ph.D., er direktør for vitenskapelige anliggender, celle- og genterapi hos Cencora, og Cori Gorman, Ph.D., er seniordirektør for biofarmasøytisk CMC og regulatoriske anliggender hos PharmaLex (en del av Cencora).