Artikel
Verplaatsingen van productielocaties in een volatiele wereld: Pijnpunten, uitdagingen op het gebied van regelgeving en strategische vereisten
Terwijl de farmaceutische industrie probeert te navigeren door geopolitieke instabiliteit, is de druk om productielocaties te verplaatsen toegenomen. Amerikaanse tarieven, onzekerheid over de bevoorrading als gevolg van de oorlog in Oekraïne en meer recentelijk het conflict in Iran, en pandemische paraatheid als gevolg van COVID-19 hebben fabrikanten er allemaal toe gebracht de toeleveringsketen en locatieoverdrachten te overwegen. Voor bedrijven met grote portfolio's is het integreren van deze locatieoverdrachten in hun productienetwerk enorm complex en voegt het efficiëntierisico's toe die uiteindelijk kunnen leiden tot medicijntekorten en vertraagde toegang van patiënten tot kritieke therapieën.
Evenwicht tussen urgentie en realiteit met locatieoverdrachten
Het overbrengen van productielocaties van de ene regio naar de andere is zowel tijdrovend als kostbaar. Zelfs kleine, minder complexe overdrachten kunnen twee tot vijf jaar duren, afhankelijk van de productvereisten, het aantal landen en locaties dat wordt beïnvloed en welke regio's erbij betrokken zijn. 1 Complexere producten zoals een injectable waarbij de geneesmiddelsubstantie in de ene regio wordt geproduceerd en de uiteindelijke afgifte in een andere regio, verlengen de tijdlijn verder.
Als onderdeel van de siteoverdracht moeten bedrijven ervoor zorgen dat ze voldoende stabiliteitsgegevens verstrekken in de relevante wijzigingsaanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen. 2
Dit proces kan jaren duren, afhankelijk van de regio en de betrokken gegevens. Onze ervaring is dat sommige regio's – zoals sommige landen in Midden-Amerika en het Caribisch gebied (CAMCAR) – real-time stabiliteitsgegevens kunnen opvragen over de goedgekeurde houdbaarheid van het product.
Als onderdeel van de siteoverdracht moeten bedrijven ervoor zorgen dat ze voldoende stabiliteitsgegevens verstrekken in de relevante wijzigingsaanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen. 2
Dit proces kan jaren duren, afhankelijk van de regio en de betrokken gegevens. Onze ervaring is dat sommige regio's – zoals sommige landen in Midden-Amerika en het Caribisch gebied (CAMCAR) – real-time stabiliteitsgegevens kunnen opvragen over de goedgekeurde houdbaarheid van het product.
Als het product vijf jaar aan stabiliteitsgegevens heeft, kan de tijd die nodig is voor een siteoverdracht vijf jaar zijn plus de tijd om de documentatie te maken en de indiening voor te bereiden. Als een bedrijf van plan is een locatie te sluiten en elders een nieuwe faciliteit te bouwen, kan de tijd die nodig is om niet alleen de nieuwe locatie te bouwen, maar ook om de vereisten voor goede productiepraktijken (GMP) aan te vragen en aan te tonen, lang zijn.3
Hoewel sommige autoriteiten korte termijnen voor de afgifte na de inspectie hebben - de EU-richtsnoeren vereisen bijvoorbeeld dat GMP-certificaten 90 dagen na de inspectie worden afgegeven wanneer de naleving is bevestigd4 - kan de totale doorlooptijd van de planning tot een geldig certificaat aanzienlijk langer zijn, afhankelijk van de inspectieplanning, de capaciteit van de autoriteit, het inspectieresultaat en eventuele vereiste corrigerende maatregelen. Openbaar beschikbare gegevens van de Braziliaanse gezondheidsautoriteit ANVISA illustreren deze variabiliteit: GMP-inspecties van geneesmiddelen vonden gemiddeld vijf maanden na de aanvraag in 2019 plaats, terwijl historische ANVISA-certificeringsgegevens voor medische hulpmiddelen inspectiewachtlijsten van meer dan twee jaar lieten zien.5
Hoewel sommige autoriteiten korte termijnen voor de afgifte na de inspectie hebben - de EU-richtsnoeren vereisen bijvoorbeeld dat GMP-certificaten 90 dagen na de inspectie worden afgegeven wanneer de naleving is bevestigd4 - kan de totale doorlooptijd van de planning tot een geldig certificaat aanzienlijk langer zijn, afhankelijk van de inspectieplanning, de capaciteit van de autoriteit, het inspectieresultaat en eventuele vereiste corrigerende maatregelen. Openbaar beschikbare gegevens van de Braziliaanse gezondheidsautoriteit ANVISA illustreren deze variabiliteit: GMP-inspecties van geneesmiddelen vonden gemiddeld vijf maanden na de aanvraag in 2019 plaats, terwijl historische ANVISA-certificeringsgegevens voor medische hulpmiddelen inspectiewachtlijsten van meer dan twee jaar lieten zien.5
Beheer van de complexiteit van de regelgeving bij locatieoverdrachten
De verwachtingen van de regelgeving kunnen aanzienlijk verschillen tussen landen, waarbij sommige autoriteiten aanvullende gegevens, lokale tests, GMP-certificering of specifieke ondersteunende documentatie vereisen die verder gaat dan het standaard variatiepakket.
Doorgaans dienen bedrijven eerst een aanvraag in bij referentieregio's, zoals de VS en de Europese Unie, en dienen ze vervolgens in bij andere landen zodra ze goedkeuring hebben gekregen in de grootste markten. Zo heeft het Verenigd Koninkrijk in 2024 de internationale referentieprocedure ingevoerd, waardoor de Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)6 beslissingen kan overwegen die zijn genomen door vertrouwde regelgevende partners, zoals het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Bedrijven moeten er ook voor zorgen dat ze bekend zijn met updates van richtlijnen en hoe deze van invloed zijn op een siteoverdracht. In Europa moeten alle nieuwe variaties voldoen aan het herziene variatieraamwerk,7 dat meer duidelijkheid biedt over de vereiste documentatie, procedures en beoordelingen.
In de VS wijst de Food and Drug Administration (FDA) de rapportagecategorie voor een overdracht van een productielocatie toe op basis van het potentieel van de verandering om de productkwaliteit en de aard van de operatie negatief te beïnvloeden. 8 Afhankelijk van het risico kan de overdracht worden gerapporteerd in een jaarverslag, een supplement bij wijzigingen dat wordt doorgevoerd of een supplement voor voorafgaande goedkeuring, waarbij goedkeuring van de FDA vereist is vóór distributie voor een grote wijziging. De indiening moet de rapportagecategorie rechtvaardigen en passend CMC-bewijs bevatten; met inbegrip van de cGMP-status van de nieuwe locatie en, indien van toepassing, procesvalidatie, vergelijkende batchanalyses en stabiliteitsgegevens om aan te tonen dat de overdracht geen negatieve invloed heeft op de identiteit, sterkte, kwaliteit, zuiverheid of werkzaamheid van het product, aangezien deze verband houden met veiligheid of effectiviteit.
Een vergelijkbaarheidsbeoordeling is ook zeer relevant voor locatieoverdrachten, omdat regelgevers willen weten of het verplaatsen van de productie naar een nieuwe locatie van invloed kan zijn op de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid van het product. Het aantonen van productvergelijkbaarheid als onderdeel van een locatieoverdracht helpt om te bevestigen dat de wijziging van de productielocatie geen invloed heeft op het vastgestelde kwaliteitsprofiel van het product.
Parallel aan de evoluerende variatievereisten moeten bedrijven zich ook voorbereiden op aanstaande wijzigingen in het dossier- en indieningskader, waaronder ICH M4(R2), dat de nieuwe structuur van Module 2.3 en Module 3 definieert en de manier waarop kwaliteitsinformatie wordt gepresenteerd herstructureert, en eCTD 4.0. Hoewel deze initiatieven niets veranderen aan het wetenschappelijke bewijs dat nodig is om een overdracht van een productielocatie te ondersteunen, wordt verwacht dat ze de manier waarop kwaliteitsgegevens worden gestructureerd, gepresenteerd en onderhouden gedurende de hele levenscyclus van het product zullen veranderen. Organisaties die meerjarige projecten voor locatieoverdracht plannen, moeten daarom rekening houden met de toekomstige impact van deze wijzigingen op auteurs-, publicatie-, dossieronderhoud en levenscyclusbeheerprocessen.
Zelfs wanneer regelgevende processen worden gevolgd, zijn productieprocessen zelden identiek tussen locaties vanwege verschillen in apparatuur, schaal en lokale expertise. Bijgevolg moeten processen vaak worden aangepast in plaats van simpelweg te worden gerepliceerd. Om ervoor te zorgen dat de productkwaliteit ongewijzigd blijft, zijn uitgebreide vergelijkbaarheidsstudies, procesvalidatieactiviteiten en stabiliteitstests nodig. Deze inspanningen vergen veel tijd en middelen en brengen een inherent risico van onverwachte variabiliteit met zich mee. Een succesvolle overdracht vereist een robuuste vergelijkbaarheidsstrategie die wordt ondersteund door passende validatie-, analyse- en stabiliteitsgegevens om aan te tonen dat de productkwaliteit, veiligheid en werkzaamheid na de overdracht onaangetast blijven.
Doorgaans dienen bedrijven eerst een aanvraag in bij referentieregio's, zoals de VS en de Europese Unie, en dienen ze vervolgens in bij andere landen zodra ze goedkeuring hebben gekregen in de grootste markten. Zo heeft het Verenigd Koninkrijk in 2024 de internationale referentieprocedure ingevoerd, waardoor de Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)6 beslissingen kan overwegen die zijn genomen door vertrouwde regelgevende partners, zoals het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Bedrijven moeten er ook voor zorgen dat ze bekend zijn met updates van richtlijnen en hoe deze van invloed zijn op een siteoverdracht. In Europa moeten alle nieuwe variaties voldoen aan het herziene variatieraamwerk,7 dat meer duidelijkheid biedt over de vereiste documentatie, procedures en beoordelingen.
In de VS wijst de Food and Drug Administration (FDA) de rapportagecategorie voor een overdracht van een productielocatie toe op basis van het potentieel van de verandering om de productkwaliteit en de aard van de operatie negatief te beïnvloeden. 8 Afhankelijk van het risico kan de overdracht worden gerapporteerd in een jaarverslag, een supplement bij wijzigingen dat wordt doorgevoerd of een supplement voor voorafgaande goedkeuring, waarbij goedkeuring van de FDA vereist is vóór distributie voor een grote wijziging. De indiening moet de rapportagecategorie rechtvaardigen en passend CMC-bewijs bevatten; met inbegrip van de cGMP-status van de nieuwe locatie en, indien van toepassing, procesvalidatie, vergelijkende batchanalyses en stabiliteitsgegevens om aan te tonen dat de overdracht geen negatieve invloed heeft op de identiteit, sterkte, kwaliteit, zuiverheid of werkzaamheid van het product, aangezien deze verband houden met veiligheid of effectiviteit.
Een vergelijkbaarheidsbeoordeling is ook zeer relevant voor locatieoverdrachten, omdat regelgevers willen weten of het verplaatsen van de productie naar een nieuwe locatie van invloed kan zijn op de kwaliteit, veiligheid of werkzaamheid van het product. Het aantonen van productvergelijkbaarheid als onderdeel van een locatieoverdracht helpt om te bevestigen dat de wijziging van de productielocatie geen invloed heeft op het vastgestelde kwaliteitsprofiel van het product.
Parallel aan de evoluerende variatievereisten moeten bedrijven zich ook voorbereiden op aanstaande wijzigingen in het dossier- en indieningskader, waaronder ICH M4(R2), dat de nieuwe structuur van Module 2.3 en Module 3 definieert en de manier waarop kwaliteitsinformatie wordt gepresenteerd herstructureert, en eCTD 4.0. Hoewel deze initiatieven niets veranderen aan het wetenschappelijke bewijs dat nodig is om een overdracht van een productielocatie te ondersteunen, wordt verwacht dat ze de manier waarop kwaliteitsgegevens worden gestructureerd, gepresenteerd en onderhouden gedurende de hele levenscyclus van het product zullen veranderen. Organisaties die meerjarige projecten voor locatieoverdracht plannen, moeten daarom rekening houden met de toekomstige impact van deze wijzigingen op auteurs-, publicatie-, dossieronderhoud en levenscyclusbeheerprocessen.
Zelfs wanneer regelgevende processen worden gevolgd, zijn productieprocessen zelden identiek tussen locaties vanwege verschillen in apparatuur, schaal en lokale expertise. Bijgevolg moeten processen vaak worden aangepast in plaats van simpelweg te worden gerepliceerd. Om ervoor te zorgen dat de productkwaliteit ongewijzigd blijft, zijn uitgebreide vergelijkbaarheidsstudies, procesvalidatieactiviteiten en stabiliteitstests nodig. Deze inspanningen vergen veel tijd en middelen en brengen een inherent risico van onverwachte variabiliteit met zich mee. Een succesvolle overdracht vereist een robuuste vergelijkbaarheidsstrategie die wordt ondersteund door passende validatie-, analyse- en stabiliteitsgegevens om aan te tonen dat de productkwaliteit, veiligheid en werkzaamheid na de overdracht onaangetast blijven.
Lessen die zijn getrokken uit overdrachten van productielocaties
Onze ervaring is dat bedrijven die productielocaties willen overdragen, vaak de complexiteit van tijd, geld en wereldwijde indiening over het hoofd zien. Overdrachten van productielocaties zijn zelden op zichzelf staande wijzigingen. Integendeel, ze omvatten gewoonlijk meerdere regelgevende variaties van verschillende complexiteit die door gezondheidsautoriteiten over de hele wereld verschillend worden beoordeeld.
Soms beschikken bedrijven niet over voldoende of duidelijke vergelijkbaarheidsgegevens om aan te tonen dat de processen van de nieuwe locatie vergelijkbaar zijn met de vorige locatie, zonder risico voor de veiligheid of doeltreffendheid.9,10
Vanuit technisch oogpunt kan er een verkeerde afstemming zijn tussen het dossier van de technische overdracht en het regelgevingsdossier, wat meestal het gevolg is van een gebrek aan samenwerking tussen verschillende functies.
Soms beschikken bedrijven niet over voldoende of duidelijke vergelijkbaarheidsgegevens om aan te tonen dat de processen van de nieuwe locatie vergelijkbaar zijn met de vorige locatie, zonder risico voor de veiligheid of doeltreffendheid.9,10
Vanuit technisch oogpunt kan er een verkeerde afstemming zijn tussen het dossier van de technische overdracht en het regelgevingsdossier, wat meestal het gevolg is van een gebrek aan samenwerking tussen verschillende functies.
Ons advies is om de kritieke aspecten van het variatiedossier te analyseren - zoals vergelijkbaarheidsgegevens, procesvalidatie en regionale wettelijke vereisten - een vroege gap-analyse en regelgevingsstrategie uit te voeren (met betrekking tot regionale intelligentie, indieningsstrategie, CMC-positionering, tijdlijnen en vereisten), en sterke cross-functionele teamprocessen te bevorderen onder leiding van een ervaren projectmanager om een efficiënte samenwerking en naleving van de regelgeving te garanderen. Succesvolle productieoverdrachten zijn afhankelijk van transparante communicatie, uitgebreide kennisdeling en volledige documentatie gedurende het hele proces. Bovendien kunnen technische en operationele risico's worden aangepakt door gestructureerde technologieoverdracht en vroege GMP-gereedheid.
Een ander belangrijk regelgevingsrisico heeft betrekking op GMP-naleving en inspectiegereedheid. Nieuwe productielocaties moeten volledige GMP-conformiteit aantonen, vaak door middel van inspecties vooraf. Geopolitieke barrières, reisbeperkingen of beperkte middelen kunnen inspecties echter vertragen of belemmeren. In dergelijke gevallen kunnen wettelijke goedkeuringen aanzienlijk worden vertraagd, ongeacht de kwaliteit van de ingediende gegevens. Dit creëert een kritiek knelpunt dat vaak buiten de directe controle van het bedrijf ligt.
Intern is het belangrijk om een geïntegreerde planningsstrategie te hebben om kwaliteitsborging en kwaliteitscontroleactiviteiten op elkaar af te stemmen en om het indieningstraject te definiëren op basis van regionale vereisten. Voor complexe situaties moeten bedrijven vroeg in het proces contact opnemen met de gezondheidsautoriteiten om te bepalen of hun voorgestelde strategieaanpak en ondersteunend gegevenspakket voldoende zijn en de onzekerheid over de regelgeving en het risico op vertragingen of afwijzing verminderen.
Veranderende wereldwijde dynamiek vereist een zorgvuldige planning van de overdracht van locaties
In de huidige volatiele en gefragmenteerde mondiale omgeving zijn de overdrachten van productielocaties uitgegroeid tot strategische ondernemingen met een hoge inzet.
Terwijl bedrijven onder druk staan om productielocaties over te dragen - of het nu gaat om geopolitieke en lokale toegangsredenen of om hun eigen commerciële doeleinden - zullen ze zorgvuldig moeten nadenken over de wereldwijde leveringszekerheid van producten om de toegang van patiënten tot medicijnen te waarborgen. Het samenspel van geopolitieke onzekerheid, kwetsbaarheid van de toeleveringsketen en complexiteit van de regelgeving creëert een uitdagend landschap waarin zowel risico's als verwachtingen hoog zijn.
Vanuit het oogpunt van regelgeving en CMC (chemie, productie en controles) ligt de centrale uitdaging in het balanceren van snelheid, naleving en flexibiliteit en het waarborgen van een ononderbroken levering van hoogwaardige producten. Het voorbereiden van een locatieoverdracht en het vroegtijdig definiëren van enkele van de potentiële problemen, het hebben van een multifunctioneel team, een sterk projectbeheer en proactieve betrokkenheid van de regelgeving, en het creëren van aanpasbare productienetwerken kunnen vertragingen bij het indienen of afwijzen van overdrachten van productielocaties voorkomen. Siteoverdrachten moeten niet alleen worden opgevat als technische veranderingen, maar als cruciale componenten van een veerkrachtige strategie om door een steeds onvoorspelbaarder wordende wereld te navigeren.
Terwijl bedrijven onder druk staan om productielocaties over te dragen - of het nu gaat om geopolitieke en lokale toegangsredenen of om hun eigen commerciële doeleinden - zullen ze zorgvuldig moeten nadenken over de wereldwijde leveringszekerheid van producten om de toegang van patiënten tot medicijnen te waarborgen. Het samenspel van geopolitieke onzekerheid, kwetsbaarheid van de toeleveringsketen en complexiteit van de regelgeving creëert een uitdagend landschap waarin zowel risico's als verwachtingen hoog zijn.
Vanuit het oogpunt van regelgeving en CMC (chemie, productie en controles) ligt de centrale uitdaging in het balanceren van snelheid, naleving en flexibiliteit en het waarborgen van een ononderbroken levering van hoogwaardige producten. Het voorbereiden van een locatieoverdracht en het vroegtijdig definiëren van enkele van de potentiële problemen, het hebben van een multifunctioneel team, een sterk projectbeheer en proactieve betrokkenheid van de regelgeving, en het creëren van aanpasbare productienetwerken kunnen vertragingen bij het indienen of afwijzen van overdrachten van productielocaties voorkomen. Siteoverdrachten moeten niet alleen worden opgevat als technische veranderingen, maar als cruciale componenten van een veerkrachtige strategie om door een steeds onvoorspelbaarder wordende wereld te navigeren.
*Onderstaande bronnen
Over de auteur:
Dr. Nelli Ziegler is directeur Regulatory Affairs CMC bij Cencora, waar ze meer dan 15 jaar ervaring heeft in wereldwijde CMC-regelgeving, waarbij ze farmaceutische bedrijven ondersteunt met regelgevingsstrategie, levenscyclusbeheer, overdracht van productielocaties en het opstellen van dossiers. Haar werk richt zich op het ontwikkelen van pragmatische regelgevingsoplossingen die klanten helpen bij het coördineren van complexe wereldwijde regelgevende CMC-projecten.
Disclaimer:
De informatie in dit artikel vormt geen juridisch advies. Cencora, Inc. raadt lezers ten zeerste aan om de beschikbare informatie met betrekking tot de besproken onderwerpen door te nemen en te vertrouwen op hun eigen ervaring en expertise bij het nemen van beslissingen met betrekking tot deze onderwerpen.
Bronnen:
1. Harris R., Vanhooren M., Follmann K., et al. Een evaluatie van de tijdlijnen voor CMC-wijzigingen na goedkeuring, Pharmaceutical Engineering, ISPE, sept/okt 2023. https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/september-october-2023/evaluation-postapproval-cmc-change-timelines
2. EMA. Richtlijn inzake stabiliteitstests voor aanvragen voor wijzigingen van een vergunning voor het in de handel brengen, december 2025. Geraadpleegd op 9 juli 2026. https://www.ema.europa.eu/en/stability-testing-applications-variations-marketing-authorisation-scientific-guideline
3. Howan, Lowell, Cadwalader. Hoe Trump's reshoring EO van invloed is op plannen om een binnenlandse productiefaciliteit voor geneesmiddelen te bouwen of uit te breiden, mei 2025. Geraadpleegd op 9 juli 2026. https://www.hlc.com/en/publications/how-trumps-reshoring-eo-affects-plans-to-build-or-expand-a-domestic-drug-manufacturing-facility
4. EMA/Europese Commissie. De uitgifte en update van GMP-certificaten, mei 2023. Geraadpleegd op 9 juli 2026. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/issue-update-good-manufacturing-practice-gmp-certificates_en.pdf
5. ANVISA. GMP-certificaat voor geneesmiddelen: bedrijven kunnen eerdere inspectiedata aanvragen, juni 2019. Geraadpleegd op 9 juli 2026.
6. MHRA. Internationale erkenningsprocedure, bijgewerkt op 21 januari 2026. Geraadpleegd op 9 juli 2026. https://www.gov.uk/government/publications/international-recognition-procedure/international-recognition-procedure
7. EMA. Richtsnoer voor de toepassing van het herziene variatiekader. Geraadpleegd op 9 juli 2026. https://www.ema.europa.eu/en/guidance-application-revised-variations-framework
8. FDA. Supplementen voor het wijzigen van productielocaties: Inhoud en inzending, 2018. Geraadpleegd op 11 juli 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/manufacturing-site-change-supplements-content-and-submission
9. WIE. Bijlage 7, WHO-richtsnoeren inzake technologieoverdracht bij de farmaceutische productie. Geraadpleegd op 9 juli 2026. https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/production/trs961-annex7-transfer-technology-pharmaceutical-manufacturing.pdf
10. FDA. Wijzigingen in een goedgekeurde NDA of ANDA, 2004. Geraadpleegd op 9 juli 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/changes-approved-nda-or-anda
