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Transferts de sites de fabrication dans un monde volatil : Points faibles, défis réglementaires et impératifs stratégiques
Alors que l’industrie pharmaceutique tente de naviguer dans l’instabilité géopolitique, la pression pour déplacer les sites de fabrication s’est intensifiée. Les tarifs douaniers américains, l’insécurité de l’approvisionnement découlant de la guerre en Ukraine et, plus récemment, du conflit iranien, et la préparation à la pandémie déclenchée par la COVID-19 ont tous amené les fabricants à envisager la chaîne d’approvisionnement et les transferts de sites. Pour les entreprises disposant d’un portefeuille important, l’intégration de ces transferts de sites dans leur réseau de fabrication est extrêmement complexe et ajoute des risques d’efficacité qui peuvent entraîner des pénuries de médicaments et retarder l’accès des patients aux thérapies essentielles.
Équilibrer l’urgence et la réalité avec les transferts de site
Le transfert de sites de fabrication d’une région à l’autre prend du temps et est coûteux. Même les petits transferts moins complexes peuvent prendre de deux à cinq ans selon les exigences du produit, le nombre de pays et de sites touchés et les régions concernées.1 Des produits plus complexes, comme un produit injectable où la substance médicamenteuse est produite dans une région et la libération finale dans une autre, prolongent davantage l’échéancier.
Dans le cadre du transfert d’emplacement, les entreprises doivent s’assurer qu’elles fournissent suffisamment de données sur la stabilité dans le cadre de la demande de modification pertinente à l’autorisation de mise en marché.2
Ce processus peut prendre des années, selon la région et les données concernées. D’après notre expérience, certaines régions – comme certains pays d’Amérique centrale et des Caraïbes (CAMCAR) – peuvent demander des données de stabilité en temps réel couvrant la durée de conservation approuvée du produit.
Dans le cadre du transfert d’emplacement, les entreprises doivent s’assurer qu’elles fournissent suffisamment de données sur la stabilité dans le cadre de la demande de modification pertinente à l’autorisation de mise en marché.2
Ce processus peut prendre des années, selon la région et les données concernées. D’après notre expérience, certaines régions – comme certains pays d’Amérique centrale et des Caraïbes (CAMCAR) – peuvent demander des données de stabilité en temps réel couvrant la durée de conservation approuvée du produit.
Si le produit a cinq ans de données sur la stabilité, le temps nécessaire pour un transfert d’emplacement pourrait être de cinq ans plus le temps nécessaire à la création de la documentation et à la préparation de la présentation. Si une entreprise prévoit fermer un site et construire une nouvelle installation ailleurs, le temps nécessaire non seulement à la construction du nouveau site, mais aussi à la demande et à la conformité aux exigences en matière de bonnes pratiques de fabrication (BPF) peut être long.3
Bien que certaines autorités aient des délais de délivrance courts après l’inspection — par exemple, les directives de l’UE exigent que les certificats BPF soient délivrés 90 jours après l’inspection lorsque la conformité est confirmée4 —, le délai global entre la planification et la validité d’un certificat peut être considérablement plus long selon le calendrier de l’inspection, la capacité de l’autorité, le résultat de l’inspection et les mesures correctives requises. Les données accessibles au public de l’autorité sanitaire brésilienne ANVISA illustrent cette variabilité : les inspections BPF des produits pharmaceutiques ont eu lieu en moyenne cinq mois après la demande en 2019, tandis que les données historiques de certification ANVISA pour les instruments médicaux ont montré des listes d’attente pour les inspections de plus de deux ans.5
Bien que certaines autorités aient des délais de délivrance courts après l’inspection — par exemple, les directives de l’UE exigent que les certificats BPF soient délivrés 90 jours après l’inspection lorsque la conformité est confirmée4 —, le délai global entre la planification et la validité d’un certificat peut être considérablement plus long selon le calendrier de l’inspection, la capacité de l’autorité, le résultat de l’inspection et les mesures correctives requises. Les données accessibles au public de l’autorité sanitaire brésilienne ANVISA illustrent cette variabilité : les inspections BPF des produits pharmaceutiques ont eu lieu en moyenne cinq mois après la demande en 2019, tandis que les données historiques de certification ANVISA pour les instruments médicaux ont montré des listes d’attente pour les inspections de plus de deux ans.5
Gérer les complexités réglementaires des transferts de site
Les attentes réglementaires peuvent différer considérablement d’un pays à l’autre, certaines autorités exigeant des données supplémentaires, des tests locaux, une certification BPF ou des documents justificatifs spécifiques au-delà de l’ensemble de variations standard.
En règle générale, les entreprises déposent d’abord leurs demandes dans des régions de référence, comme les États-Unis et l’Union européenne, puis soumettent leurs demandes à d’autres pays une fois qu’elles ont reçu l’approbation sur les plus grands marchés. Par exemple, le Royaume-Uni a introduit la procédure de référence internationale en 2024, permettant à l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA)6 de prendre en compte les décisions prises par des partenaires réglementaires de confiance, tels que l’Agence européenne des médicaments (EMA). Les entreprises doivent également s’assurer qu’elles connaissent les mises à jour des lignes directrices et leur incidence sur le transfert d’un site. En Europe, toute nouvelle modification doit respecter le cadre révisé des modifications7,ce qui clarifie la documentation, les procédures et les évaluations requises.
Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) attribue la catégorie de déclaration pour un transfert de site de fabrication en fonction du potentiel du changement d’affecter négativement la qualité du produit et la nature de l’opération.8 Selon le risque, le transfert peut être déclaré dans un rapport annuel, un supplément en cours de modification ou un supplément d’approbation préalable, l’approbation de la FDA étant requise avant la distribution d’un changement majeur. La présentation doit justifier la catégorie de déclaration et fournir des preuves appropriées de la CMC; y compris le statut cGMP du nouveau site et, le cas échéant, la validation du procédé, les analyses comparatives des lots et les données sur la stabilité afin de démontrer que le transfert n’a pas d’incidence négative sur l’identité, la concentration, la qualité, la pureté ou l’activité du produit en ce qui concerne l’innocuité ou l’efficacité.
Une évaluation de la comparabilité est également très pertinente pour les transferts de site, car les organismes de réglementation veulent savoir si le déplacement de la fabrication vers un nouveau site pourrait avoir une incidence sur la qualité, l'innocuité ou l'efficacité du produit. La démonstration de la comparabilité du produit dans le cadre d'un transfert de site permet de confirmer que le changement de site de fabrication n'a pas d'incidence sur le profil de qualité établi du produit.
Parallèlement à l’évolution des exigences en matière de modifications, les sociétés doivent également se préparer aux changements à venir au cadre des dossiers et des présentations, y compris l’ICH M4(R2), qui définit la nouvelle structure des modules 2.3 et 3 et restructure la façon dont l’information de qualité est présentée, et l’eCTD 4.0. Bien que ces initiatives ne modifient pas les preuves scientifiques requises pour appuyer un transfert de site de fabrication, elles devraient remodeler la façon dont les données sur la qualité sont structurées, présentées et maintenues tout au long du cycle de vie du produit. Les organisations qui planifient des projets pluriannuels de transfert de site devraient donc tenir compte de l’incidence future de ces changements sur les processus de rédaction, de publication, de tenue à jour des dossiers et de gestion du cycle de vie.
Même lorsque des processus réglementaires sont suivis, les processus de production sont rarement identiques entre les sites en raison des différences d’équipement, d’échelle et d’expertise locale. Par conséquent, les processus doivent souvent être adaptés plutôt que simplement reproduits. Pour s’assurer que la qualité des produits demeure inchangée, il faut des études de comparabilité approfondies, des activités de validation des procédés et des tests de stabilité. Ces efforts exigent beaucoup de temps et de ressources et comportent un risque inhérent de variabilité inattendue. Un transfert réussi nécessite une solide stratégie de comparabilité soutenue par des données de validation, d’analyse et de stabilité appropriées pour démontrer que la qualité, l’innocuité et l’efficacité du produit ne sont pas affectées après le transfert.
En règle générale, les entreprises déposent d’abord leurs demandes dans des régions de référence, comme les États-Unis et l’Union européenne, puis soumettent leurs demandes à d’autres pays une fois qu’elles ont reçu l’approbation sur les plus grands marchés. Par exemple, le Royaume-Uni a introduit la procédure de référence internationale en 2024, permettant à l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA)6 de prendre en compte les décisions prises par des partenaires réglementaires de confiance, tels que l’Agence européenne des médicaments (EMA). Les entreprises doivent également s’assurer qu’elles connaissent les mises à jour des lignes directrices et leur incidence sur le transfert d’un site. En Europe, toute nouvelle modification doit respecter le cadre révisé des modifications7,ce qui clarifie la documentation, les procédures et les évaluations requises.
Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) attribue la catégorie de déclaration pour un transfert de site de fabrication en fonction du potentiel du changement d’affecter négativement la qualité du produit et la nature de l’opération.8 Selon le risque, le transfert peut être déclaré dans un rapport annuel, un supplément en cours de modification ou un supplément d’approbation préalable, l’approbation de la FDA étant requise avant la distribution d’un changement majeur. La présentation doit justifier la catégorie de déclaration et fournir des preuves appropriées de la CMC; y compris le statut cGMP du nouveau site et, le cas échéant, la validation du procédé, les analyses comparatives des lots et les données sur la stabilité afin de démontrer que le transfert n’a pas d’incidence négative sur l’identité, la concentration, la qualité, la pureté ou l’activité du produit en ce qui concerne l’innocuité ou l’efficacité.
Une évaluation de la comparabilité est également très pertinente pour les transferts de site, car les organismes de réglementation veulent savoir si le déplacement de la fabrication vers un nouveau site pourrait avoir une incidence sur la qualité, l'innocuité ou l'efficacité du produit. La démonstration de la comparabilité du produit dans le cadre d'un transfert de site permet de confirmer que le changement de site de fabrication n'a pas d'incidence sur le profil de qualité établi du produit.
Parallèlement à l’évolution des exigences en matière de modifications, les sociétés doivent également se préparer aux changements à venir au cadre des dossiers et des présentations, y compris l’ICH M4(R2), qui définit la nouvelle structure des modules 2.3 et 3 et restructure la façon dont l’information de qualité est présentée, et l’eCTD 4.0. Bien que ces initiatives ne modifient pas les preuves scientifiques requises pour appuyer un transfert de site de fabrication, elles devraient remodeler la façon dont les données sur la qualité sont structurées, présentées et maintenues tout au long du cycle de vie du produit. Les organisations qui planifient des projets pluriannuels de transfert de site devraient donc tenir compte de l’incidence future de ces changements sur les processus de rédaction, de publication, de tenue à jour des dossiers et de gestion du cycle de vie.
Même lorsque des processus réglementaires sont suivis, les processus de production sont rarement identiques entre les sites en raison des différences d’équipement, d’échelle et d’expertise locale. Par conséquent, les processus doivent souvent être adaptés plutôt que simplement reproduits. Pour s’assurer que la qualité des produits demeure inchangée, il faut des études de comparabilité approfondies, des activités de validation des procédés et des tests de stabilité. Ces efforts exigent beaucoup de temps et de ressources et comportent un risque inhérent de variabilité inattendue. Un transfert réussi nécessite une solide stratégie de comparabilité soutenue par des données de validation, d’analyse et de stabilité appropriées pour démontrer que la qualité, l’innocuité et l’efficacité du produit ne sont pas affectées après le transfert.
Leçons tirées des transferts de sites de fabrication
D’après notre expérience, les entreprises qui cherchent à transférer des sites de fabrication ont tendance à négliger le temps, l’argent et la complexité des soumissions mondiales. Les transferts de site de fabrication sont rarement des changements autonomes. Elles comprennent plutôt de multiples variantes réglementaires de complexité variable qui sont examinées différemment par les autorités sanitaires du monde entier.
Parfois, les entreprises ne disposent pas de données de comparabilité suffisantes ou claires pour démontrer que les processus du nouveau site sont comparables à ceux du site précédent, sans risque pour l’innocuité ou l’efficacité.9,10
D’un point de vue technique, il peut y avoir un décalage entre le dossier de transfert technique et le dossier réglementaire, ce qui résulte généralement d’un manque de collaboration entre les différentes fonctions.
Parfois, les entreprises ne disposent pas de données de comparabilité suffisantes ou claires pour démontrer que les processus du nouveau site sont comparables à ceux du site précédent, sans risque pour l’innocuité ou l’efficacité.9,10
D’un point de vue technique, il peut y avoir un décalage entre le dossier de transfert technique et le dossier réglementaire, ce qui résulte généralement d’un manque de collaboration entre les différentes fonctions.
Nous vous conseillons d’analyser les aspects critiques du dossier de modification – tels que les données de comparabilité, la validation des processus et les exigences réglementaires régionales – d’effectuer une analyse précoce des lacunes et une stratégie réglementaire (comprenant des renseignements régionaux, une stratégie de soumission, le positionnement de la CMC, des échéanciers et des exigences) et de favoriser de solides processus d’équipe interfonctionnels dirigés par un gestionnaire de projet expérimenté pour assurer une collaboration efficace en matière d’exécution et de conformité réglementaire. Les transferts de fabrication réussis reposent sur une communication transparente, un partage complet des connaissances et une documentation complète tout au long du processus. De plus, les risques techniques et opérationnels peuvent être traités grâce à un transfert de technologie structuré et à une préparation précoce aux BPF.
Un autre risque réglementaire majeur concerne la conformité aux BPF et l’état de préparation à l’inspection. Les nouveaux sites de fabrication doivent démontrer une conformité totale aux BPF, souvent par le biais d’inspections préalables à l’approbation. Cependant, les obstacles géopolitiques, les restrictions de voyage ou les contraintes de ressources peuvent retarder ou entraver les inspections. Dans de tels cas, les approbations réglementaires peuvent être considérablement retardées, quelle que soit la qualité des données soumises. Cela crée un goulot d’étranglement critique qui échappe souvent au contrôle direct de l’entreprise.
À l’interne, il est important d’avoir une stratégie de planification intégrée pour harmoniser les opérations d’assurance et de contrôle de la qualité, et de définir le parcours de présentation en fonction des exigences régionales. Dans les situations complexes, les entreprises doivent consulter les autorités sanitaires dès le début du processus pour déterminer si l’approche stratégique proposée et l’ensemble des données à l’appui sont suffisants et réduisent l’incertitude réglementaire et le risque de retard ou de rejet.
L’évolution de la dynamique mondiale exige une planification minutieuse des transferts de site
Dans l’environnement mondial volatil et fragmenté d’aujourd’hui, les transferts de sites de fabrication sont devenus des entreprises stratégiques à enjeux élevés.
Alors que les entreprises font face aux pressions pour transférer des sites de fabrication, que ce soit pour des raisons géopolitiques et d’accès local ou pour leurs propres objectifs commerciaux, elles devront examiner attentivement la sécurité de l’approvisionnement mondial des produits afin de protéger l’accès des patients aux médicaments. L’interaction de l’incertitude géopolitique, de la fragilité de la chaîne d’approvisionnement et de la complexité réglementaire crée un paysage difficile dans lequel les risques et les attentes sont élevés.
Du point de vue des affaires réglementaires et de la CMC (chimie, fabrication et contrôles), le principal défi consiste à équilibrer la rapidité, la conformité et la flexibilité tout en garantissant un approvisionnement ininterrompu de produits de haute qualité. La préparation d’un transfert de site et la définition précoce de certains des problèmes potentiels, la présence d’une équipe interfonctionnelle, d’une solide gouvernance de projet et d’un engagement réglementaire proactif, ainsi que la création de réseaux de fabrication adaptables peuvent éviter les retards de soumission ou le rejet des transferts de site de fabrication. Les transferts de site doivent être compris non seulement comme des changements techniques, mais comme des éléments essentiels d’une stratégie résiliente pour naviguer dans un monde de plus en plus imprévisible.
Alors que les entreprises font face aux pressions pour transférer des sites de fabrication, que ce soit pour des raisons géopolitiques et d’accès local ou pour leurs propres objectifs commerciaux, elles devront examiner attentivement la sécurité de l’approvisionnement mondial des produits afin de protéger l’accès des patients aux médicaments. L’interaction de l’incertitude géopolitique, de la fragilité de la chaîne d’approvisionnement et de la complexité réglementaire crée un paysage difficile dans lequel les risques et les attentes sont élevés.
Du point de vue des affaires réglementaires et de la CMC (chimie, fabrication et contrôles), le principal défi consiste à équilibrer la rapidité, la conformité et la flexibilité tout en garantissant un approvisionnement ininterrompu de produits de haute qualité. La préparation d’un transfert de site et la définition précoce de certains des problèmes potentiels, la présence d’une équipe interfonctionnelle, d’une solide gouvernance de projet et d’un engagement réglementaire proactif, ainsi que la création de réseaux de fabrication adaptables peuvent éviter les retards de soumission ou le rejet des transferts de site de fabrication. Les transferts de site doivent être compris non seulement comme des changements techniques, mais comme des éléments essentiels d’une stratégie résiliente pour naviguer dans un monde de plus en plus imprévisible.
*Sources énumérées ci-dessous
À propos de l’auteur :
La Dre Nelli Ziegler est directrice des affaires réglementaires CMC chez Cencora, où elle s’appuie sur plus de 15 ans d’expérience dans les affaires réglementaires mondiales de CMC, soutenant les sociétés pharmaceutiques dans la stratégie réglementaire, la gestion du cycle de vie, les transferts de sites de fabrication et la création de dossiers. Son travail est axé sur le développement de solutions réglementaires pragmatiques aidant les clients à coordonner des projets complexes de CMC en matière de réglementation mondiale.
Avis de non-responsabilité :
Les renseignements fournis dans cet article ne constituent pas des conseils juridiques. Cencora, Inc. encourage fortement les lecteurs à consulter les informations disponibles sur les sujets abordés et à se fier à leur propre expérience et expertise pour prendre des décisions à cet égard.
Sources :
1. Harris R., Vanhooren M., Follmann K., et al. Une évaluation des délais de changement de CMC post-approbation, Génie pharmaceutique, ISPE, sept/oct 2023. https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/september-october-2023/evaluation-postapproval-cmc-change-timelines
2. EMA. Lignes directrices sur les essais de stabilité pour les demandes de modification d’une autorisation de mise en marché, décembre 2025. Consulté le 9 juillet 2026. https://www.ema.europa.eu/en/stability-testing-applications-variations-marketing-authorisation-scientific-guideline
3. Howan, Lowell, Cadwalader. Comment la relocalisation de l’EO de Trump affecte les plans de construction ou d’expansion d’une usine nationale de fabrication de médicaments, mai 2025. Consulté le 9 juillet 2026. https://www.hlc.com/en/publications/how-trumps-reshoring-eo-affects-plans-to-build-or-expand-a-domestic-drug-manufacturing-facility
4. EMA/Commission européenne. La délivrance et la mise à jour des certificats BPF, mai 2023. Consulté le 9 juillet 2026. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/issue-update-good-manufacturing-practice-gmp-certificates_en.pdf
5. ANVISA. Certificat de BPF pour les produits pharmaceutiques : les entreprises peuvent demander des dates d’inspection antérieures, juin 2019. Consulté le 9 juillet 2026.
6. MHRA. Procédure de reconnaissance internationale, mise à jour le 21 janvier 2026. Consulté le 9 juillet 2026. https://www.gov.uk/government/publications/international-recognition-procedure/international-recognition-procedure
7. EMA. Lignes directrices sur l’application du cadre révisé des modifications. Consulté le 9 juillet 2026. https://www.ema.europa.eu/en/guidance-application-revised-variations-framework
8. FDA. Suppléments de changement de site de fabrication : Contenu et soumission, 2018. Consulté le 11 juillet 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/manufacturing-site-change-supplements-content-and-submission
9. QUI. Annexe 7, Lignes directrices de l’OMS sur le transfert de technologie dans la fabrication de produits pharmaceutiques. Consulté le 9 juillet 2026. https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/production/trs961-annex7-transfer-technology-pharmaceutical-manufacturing.pdf
10. FDA. Modifications apportées à une entente de non-divulgation approuvée ou à une ANDA, 2004. Consulté le 9 juillet 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/changes-approved-nda-or-anda
