Waarom CMC een belangrijk knelpunt is voor cel- en gentherapieën en hoe aan de verwachtingen van de FDA te voldoen

CMC is een bijzondere hindernis voor CGT's omdat de processen en productie inherent complex zijn. Dit vormt om verschillende redenen een uitdaging voor ontwikkelaars.  

In tegenstelling tot meer traditionele geneesmiddelen, gebruiken CGT's complexe biologische geneesmiddelen die inherent variabel en moeilijk te beheersen zijn. Bedenk bijvoorbeeld dat het uitgangsmateriaal voor een autologe therapie voor elke batch anders is, omdat elke patiënt genetisch uniek is en de cellen die voor de therapie zijn verzameld, verschillende behandelingen hebben ondergaan, zoals chemotherapie, bestralingstherapie en immunotherapie. De productie van virale vectoren, die worden gebruikt als hulpmiddelen of als de therapie zelf, is afhankelijk van biologische systemen die inherent variabel zijn, in plaats van gecontroleerde chemische reacties zoals kleine moleculen. Met CGT's heeft elk medicijn een uniek productieproces dat high-touch is en als zodanig onderhevig is aan uitdagingen op het gebied van kwaliteit en reproduceerbaarheid en openstaat voor menselijke fouten. CGT's gebruiken ook instrumenten en materialen die mogelijk nog nooit eerder deel hebben uitgemaakt van een GMP-workflow of die misschien nooit zijn onderzocht onder CMC-regelgeving, dus er is een beperkt precedent of voorbeelden om uit te putten.  

Bijkomende uitdagingen worden simpelweg gevormd door de omvang van CGT-ontwikkelaars, die vaak kleine biotechbedrijven zijn die misschien niet over de interne expertise beschikken om deze complexe processen te beheren en misschien niet weten waar ze die informatie kunnen vinden. Bovendien kan geld een barrière vormen en kunnen de kosten van het uitvoeren van onderzoeken om aan strenge procedures en normen te voldoen hoog zijn.  

Desalniettemin is het van vitaal belang dat ontwikkelaars ervoor zorgen dat hun potentie, vergelijkbaarheid, stabiliteit en productieprocessen waterdicht zijn, aangezien kleine wijzigingen een nadelig effect kunnen hebben op de prestaties en veiligheid van het product. De sleutel tot succes is effectieve toewijzing van middelen en proactieve communicatie.  

In onze ervaring met CGT-ontwikkelaars zijn er verschillende terugkerende CMC-problemen die zich voordoen.

Potency en analyse

Potentie is een maat die wordt gebruikt om het eindproduct te correleren met het klinische effect of de therapeutische voordelen. Dat betekent dat elke batch een potentietest moet doorstaan voordat deze naar de patiënt gaat. Beschouw het geval van een autoloog product met één batch en één dosis versus een veelgebruikt hoofdpijntablet dat in miljoenen doses per batch wordt vervaardigd en wereldwijd bij omgevingstemperaturen wordt gedistribueerd. Eén potentietest is voldoende voor tientallen miljoenen doses van de hoofdpijntablet, maar elke dosis autologe celtherapie moet afzonderlijk op potentie worden getest. De verschillen in complexiteit en kosten in dit voorbeeld zijn aanzienlijk. 
Een belangrijke vraag die ontwikkelaars moeten beantwoorden, is of de determinant van potentie duidelijk verband houdt met het werkingsmechanisme (MoA). Enkele problemen die we hebben waargenomen, zijn dat de biomarker die de ontwikkelaar besloot te gebruiken, niet definitief kon worden gekoppeld aan de uitkomst. Als de MoA niet goed gedefinieerd is, is het buitengewoon moeilijk om dat te correleren met de uitkomst.  
Een ander probleem dat zich kan voordoen, is waar de gekozen potentiemarkers en de ontwikkelde tests zijn vastgesteld met behulp van een eerdere iteratie van het geneesmiddel. Dit komt neer op potentie en vergelijkbaarheid. Hoe is de potentietest ontworpen en komt dat overeen met het voorgestelde geneesmiddel? Regelgevers willen ook dat ontwikkelaars aantonen dat ze de potentie consistent kunnen testen op verschillende productielocaties. Potentietesten kunnen high-touch zijn, handmatig en gaan gepaard met een bepaald niveau van subjectiviteit of gegevensinterpretatie. Training op verschillende locaties voor consistentie is van cruciaal belang. 
In sommige gevallen kunnen de voorgestelde potentietests tijdrovend zijn en kunnen ze overlappen met het behandelschema, wat betekent dat het testen en documenteren van de afgifte niet volledig is voordat de patiënt het product krijgt. De FDA begrijpt dat pragmatisme nodig is met CGT's en het is belangrijk om het commerciële programma vanuit een holistisch perspectief te bekijken. 
Gezien de complexe aard van CGT's is het daarom van vitaal belang dat ontwikkelaars kritisch nadenken over potentietesten en hoe dit op commercieel niveau zal uitpakken.  

Vergelijkbaarheid na wijziging 

Wijzigingen die in de loop van de klinische ontwikkeling of in productieprocessen worden aangebracht, kunnen de productkenmerken en -prestaties aanzienlijk beïnvloeden. Regelgevers verwachten van ontwikkelaars dat ze consistentie van kwaliteit, werkzaamheid en veiligheidsprofielen tussen batches^{aantonen 5}. Ze erkennen echter ook dat dit moeilijk kan zijn met CGT's en hebben geprobeerd ontwikkelaars begeleiding te bieden bij het omgaan met deze uitdagingen³. 

Net als bij de kwestie van de reproduceerbaarheid van potentietesten, willen regelgevers weten dat batches op verschillende productielocaties vergelijkbaar zijn en dat ontwikkelaars kunnen aantonen dat ze veilig en consistent zijn. Bij het omgaan met one-batch-one-dose producten zoals autologe therapieën, die, zoals eerder opgemerkt, high-touch processen omvatten, is het belangrijk dat de opzet, standaard operationele procedures (SOP's) en training op elke betrokken locatie precies hetzelfde zijn om ervoor te zorgen dat de tests reproduceerbaar zijn en dat alleen veilige geneesmiddelen worden vrijgegeven. Door de FDA vroegtijdig te betrekken bij een voorgesteld vergelijkbaarheidsprotocol kan flexibiliteit worden geboden voor toekomstige productiewijzigingen zonder dat volledige validatie nodig is. 

Onze aanbeveling voor effectieve batchvergelijkbaarheidstests is om monsters van fase 1-onderzoeken te bewaren om parameters voor latere fasen vast te stellen en een vergelijkbaarheidsverhaal op te stellen tijdens de ontwikkeling. Deze bewaarde monsters kunnen ook overbruggingsdiscussies in latere fasen ondersteunen, vooral wanneer productiewijzigingen onvermijdelijk zijn. De ideale potentietest moet kwantitatief zijn, rechtstreeks gekoppeld aan het werkingsmechanisme en de consistentie van partij tot partij bevestigen. Aangezien productieprocessen en potentietests tijdens de ontwikkeling kunnen veranderen, is het bewaken en controleren ervan van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat het eindproduct voldoet aan de wettelijke normen voor de veiligheid en kwaliteit van geneesmiddelen. 

Gereedheid voor faciliteiten en inspecties 

Tijdens de ontwikkeling verzamelen bedrijven veel gegevens, maar of ze gegevensintegriteit hebben, kan twijfelachtig zijn. We hebben situaties gezien waarin er ontbrekende of onvolledige batchrecords of inconsistente bewaring van onbewerkte gegevensdocumenten waren. Het documentatieniveau voor GMP vanaf het moment dat grondstoffen in het proces komen tot het moment dat een eindproduct klaar is, is vaak veel uitgebreider dan in het eigenlijke dossier wordt opgenomen. 

De FDA beschouwt gegevensintegriteit als een kernprobleem voor GMP-naleving. Als ze patronen of fouten zien met de gegevensintegriteit van een ontwikkelaar, kunnen ze zich afvragen of de faciliteit onder GMP werkt en daarom een risico kunnen vormen voor het geneesmiddel van de ontwikkelaar, evenals voor andere producten die in die faciliteit worden gemaakt.  

Elke locatie die CGT's maakt, wordt daarom zwaar onderzocht om ervoor te zorgen dat deze vrij is van besmettingsrisico's, dat het een aseptische faciliteit is en dat cleanroom-ontwerpen voldoen aan strenge normen. Inspecteurs zullen beoordelen of SOP's voldoende zijn en of het personeel voldoende is opgeleid.  

Het is vermeldenswaard dat veel CGT-ontwikkelaars samenwerken met een productiepartner en erop vertrouwen dat die partner over de juiste expertise beschikt en klaar is voor inspectie. Dit is waar het waardevol zou zijn om een externe consultant te hebben die namens een ontwikkelaar contractontwikkelings- en productieorganisaties (CDMO's) kan beoordelen: Kan die CDMO de inspectiegereedheid garanderen? Beschikken ze over adequate SOP's en documentatieprocedures? Is hun personeel goed opgeleid?  

Specificaties voor stabiliteit en steriliteit 

Analyse van CRL's uitgegeven door de FDA toont enige overlap tussen stabiliteits- en steriliteitsproblemen. 

De FDA wees op enkele zorgen over real-time stabiliteitsgegevens en merkte in verschillende CRL's op dat de gegevens schaars waren en niet gebonden waren aan relevante kritische kwaliteitskenmerken (CQA's). Het waarborgen van temperatuurstabiliteit is cruciaal, vooral voor CGT's, die zeer temperatuurgevoelig zijn. Voorgestelde acties omvatten het verzamelen van real-time gegevens vanaf het begin, het in kaart brengen van degradatie en het vaststellen van een voorlopige houdbaarheidstermijn samen met een gerechtvaardigde uitbreidingsstrategie.  

De FDA vereist dat fabrikanten door middel van validatiestudies voor verzending bewijzen dat de container steriliteit behoudt onder verschillende omstandigheden en dat er voldoende temperatuurcontroles zijn ingevoerd. Hoewel het buiten het bereik van FDA-goedkeuring valt, moeten sponsors ook overwegen of de zorglocatie deze producten kan beheren op een manier die hun stabiliteit niet beïnvloedt. Het is belangrijk om de hele productreis vanuit een holistisch perspectief te bekijken bij het opstellen van uw strategie. 

Bovendien verwacht de FDA dat sponsors externe logistieke dienstverleners kiezen met expertise op het gebied van koelketenbeheer en just-in-time levering, die in staat zijn om elk segment van het verzendproces te valideren. Zoals recente CRL's hebben aangetoond, komen mislukte validaties van verzending vaker voor bij CGT's, niet alleen voor steriliteit, maar ook voor adequate rechtvaardiging van containersluiting en onvolledige traceerbaarheid van de koelketen. FDA-CRL's sinds 2023 en tot in 2025 noemen herhaaldelijk fouten bij het sluiten van containers en het valideren van de koelketen, en onderstrepen deze als actieve drukpunten van de regelgeving. 

Controlestrategie 

Te vaak vertrouwen CGT-ontwikkelaars op het testen van eindproducten in plaats van op proactieve controle van kritieke procesparameters (CPP's) die aan CQA's zijn gekoppeld. Het vroegtijdig identificeren van CPP's en CQA's, zelfs tijdens de karakterisering van deze therapieën, gaat een lange weg naar het definiëren van de controlestrategie.   

Een best practice is om te kijken naar het volledige controleproces van het begin van de productie tot het einde en in kaart te brengen waar in-process testen en releasetesten moeten plaatsvinden om aan die CQA's te voldoen. Het is vermeldenswaard dat dit niet alleen gaat over het voldoen aan de verwachtingen van de FDA; Evenzo is het goede wetenschap om kritieke onderdelen van het proces duidelijk in kaart te brengen en te kunnen zeggen waarom ze kritisch zijn.  

Een andere best practice is het uitvoeren van schijninspecties of wettelijke audits. De FDA zal niet alleen het dossier van de ontwikkelaar beoordelen, maar zal ook de controles tijdens het proces controleren en gegevenscontroles uitvoeren wanneer ze naar de gegevens van een bedrijf kijken. Inspecteurs zijn in toenemende mate datagestuurd en eventuele hiaten in de CPP/CQA-controle of documentatie zullen niet alleen de goedkeuring vertragen, maar ook rode vlaggen doen rinkelen over de productintegriteit. Het positioneren van CPP/CQA-controles binnen een risicogebaseerd kwaliteitskader, zoals ICH Q9(R1)⁴, kan proactieve compliance en inspectiegereedheid aantonen. 

Er zijn een aantal strategieën die CGT-ontwikkelaars kunnen toepassen om te voldoen aan de strenge CMC-vereisten die zijn opgesteld door de FDA en andere gezondheidsautoriteiten.  

Schakel externe consultants in die het veld begrijpen en advies kunnen geven over normen, richtlijnen en verwachtingen van gezondheidsautoriteiten. Er is veel begeleiding beschikbaar, maar het vereist wel kennis van de regelgeving en ervaring met waar te zoeken. Het hebben van een partner die de juiste informatie voor ontwikkelaars kan vinden, kan van onschatbare waarde zijn.  

Het opzetten van een cross-functioneel bestuursteam om analyses en beslissingen tijdens het ontwikkelings- en commercialiseringsproces te beoordelen, kan problemen verminderen voordat ze zich voordoen. Zo'n team moet niet alleen CMC-experts omvatten, maar ook translationele experts, statistici - inderdaad, iedereen die bij de test betrokken is, zelfs zijdelings. Laat deze experts samenwerken in verschillende stadia van het product door middel van commercialisering. 

Dit soort cross-functionele samenwerkingen worden steeds belangrijker in het licht van initiatieven zoals Project Optimus⁷, dat tot doel heeft dosisoptimalisatie en dosisselectie te hervormen met de ontwikkeling van oncologische geneesmiddelen. Dat betekent dat de potentietest beter moet worden gedefinieerd om de optimale werkzaamheid en verdraagbaarheid vroeg in de ontwikkeling^{te bepalen 8}. We verwachten dat regelgevers hun toezicht op mechanisme-gekoppelde potentietesten zullen verscherpen te midden van de toegenomen nadruk op dosisoptimalisatie. Als zodanig zal het hebben van cross-functionele expertise tijdens de ontwikkeling nog belangrijker worden.  

Profiteren van vroegtijdig wetenschappelijk advies van de regelgevers zou een andere prioriteit moeten zijn. Een van die programma's is de pilot Support for clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics (START) van de FDA, die positieve feedback heeft gekregen van verschillende deelnemers. Tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) in mei 2025 werd onthuld dat deelnemers aan het START-pilotprogramma tal van impactvolle bijeenkomsten met de FDA hebben gehouden. Deze communicatie hielp de ontwikkelingstijdlijnen aanzienlijk te verkorten, zelfs met enkele jaren, dankzij duidelijk advies over CMC-gereedheid⁹. Deze feedback onderstreept het belang van communicatie, de hoeksteen van het effectief navigeren door wettelijke vereisten. 

Type C-vergaderingen met de FDA en zelfs Type D-vergaderingen, die zijn ontworpen om zich op een of twee vragen te concentreren, bieden de mogelijkheid om in een vroeg stadium op één lijn te komen met de regelgevers. Ga die vergaderingen in met specifieke, gerichte vragen en laat zien dat je kennis hebt van de relevante richtlijnen. Helaas weten ontwikkelaars vaak niet wat ze moeten vragen en hanteren ze een versnipperde benadering van FDA-betrokkenheid, wat er onvermijdelijk toe leidt dat ze geen relevant advies krijgen. Het bureau is erop gericht ervoor te zorgen dat ontwikkelaars de beste wetenschappelijke praktijken implementeren, dus het hebben van een duidelijk plan is absoluut noodzakelijk en door samen te werken met een externe expert om relevante specifieke vragen te beoordelen en uit te kiezen, kunnen ontwikkelaars het advies krijgen dat ze nodig hebben.  

Spreek niet alleen met adviseurs, maar ook met belangrijke opinieleiders die verschillende perspectieven kunnen bieden in een specifieke therapeutische categorie. 

Regelgevers staan te popelen om innovatie te ondersteunen. Ze willen ontwikkelaars helpen levensveranderende en levensreddende therapieën naar patiënten te brengen, en ze begrijpen het enorme potentieel van CGT's. Een goede planning, een grondig begrip van de CMC-vereisten en de mogelijke problemen waarmee een CGT te maken kan krijgen, en proactieve betrokkenheid bij experts en regelgevers zullen ontwikkelaars helpen CMC-problemen die zich vaak voordoen te verminderen, het risico op het ontvangen van een CRL te beperken en het ontwikkelingsproces te stroomlijnen.  

Voor meer informatie over het verbeteren van de productiekwaliteit om regelgevingsrisico's voor CGT's te verminderen, kunt u zich hier registreren om deel te nemen aan het komende webinar van Cencora.

Louis Cicchini, Ph.D., is directeur Wetenschappelijke Zaken voor cel- en gentherapie (CGT) bij Cencora. Hij is gespecialiseerd in strategische planning voor geavanceerde therapieën, met de nadruk op de ontwikkeling en implementatie van cross-functionele commercialiseringsstrategieën die de toegang tot CGT's verbeteren. 

Michael Day, Ph.D., is Senior Director of Regulatory Strategy en CMC bij Cencora. Mike heeft meer dan 25 jaar ervaring op het gebied van regelgeving, CMC en kwaliteit, waaronder directe interacties met de FDA op het gebied van CRL's en BLA-inzendingen in cel- en gentherapieën.