Pourquoi la CMC est un point d’achoppement clé pour les thérapies cellulaires et géniques et comment répondre aux attentes de la FDA

La CMC est un obstacle particulier pour les CGT car les processus et la fabrication sont intrinsèquement complexes. Cela pose un défi aux développeurs pour plusieurs raisons.  

Contrairement aux produits pharmaceutiques plus traditionnels, les CGT utilisent des produits biologiques complexes qui sont intrinsèquement variables et difficiles à contrôler. Considérez, par exemple, que le matériel de départ d’une thérapie autologue est différent pour chaque lot car chaque patient est génétiquement unique et les cellules collectées pour la thérapie ont subi différents traitements comme la chimiothérapie, la radiothérapie et l’immunothérapie. La fabrication de vecteurs viraux, qui sont utilisés comme outils ou comme thérapie elle-même, repose sur des systèmes biologiques intrinsèquement variables, plutôt que sur des réactions chimiques contrôlées comme de petites molécules. Avec les CGT, chaque médicament a un processus de fabrication unique qui est de haute qualité et, en tant que tel, est soumis à des défis de qualité et de reproductibilité et ouvert à l’erreur humaine. Les CGT utilisent également des instruments et des matériaux qui n’ont peut-être jamais fait partie d’un flux de travail GMP auparavant ou qui n’ont peut-être jamais été examinés en vertu des réglementations CMC, de sorte qu’il y a peu de précédents ou d’exemples sur lesquels s’appuyer.  

Des défis supplémentaires sont posés simplement par la taille des développeurs CGT, qui sont souvent de petites sociétés de biotechnologie qui manquent peut-être d’expertise interne pour gérer ces processus complexes et ne savent peut-être pas où trouver ces informations. De plus, l’argent peut être un obstacle et le coût de la réalisation d’études pour répondre à des procédures et des normes rigoureuses peut être élevé.  

Néanmoins, il est essentiel que les développeurs s’assurent que leur puissance, leur comparabilité, leur stabilité et leurs processus de fabrication sont étanches, car des changements mineurs pourraient avoir un effet néfaste sur les performances et la sécurité du produit. La clé du succès est une allocation efficace des ressources et une communication proactive.  

D’après notre expérience avec les développeurs CGT, plusieurs problèmes CMC récurrents se posent.

Poncence et analyse

La puissance est une mesure utilisée pour corréler le produit pharmaceutique final à l’effet clinique ou aux avantages thérapeutiques. Cela signifie que chaque lot doit passer un test de puissance avant d’aller au patient. Prenons le cas d’un produit autologue à un lot, une dose, par rapport à un comprimé contre les maux de tête largement utilisé, fabriqué par millions de doses par lot et distribué dans le monde entier à température ambiante. Un test de puissance suffit pour des dizaines de millions de doses du comprimé contre les maux de tête, mais chaque dose de thérapie cellulaire autologue doit être testée individuellement pour sa puissance. Les différences de complexité et de coût dans cet exemple sont importantes. 
Une question clé à laquelle les développeurs doivent répondre est de savoir si le déterminant de la puissance est clairement lié au mécanisme d’action (MoA). Certains problèmes que nous avons observés sont que le biomarqueur que le développeur a décidé d’utiliser ne pouvait pas être définitivement lié au résultat. Si le protocole d’accord n’est pas bien défini, il est extrêmement difficile de le corréler au résultat.  
Un autre problème qui peut survenir est celui où les marqueurs de puissance choisis et les tests développés ont été établis à l’aide d’une itération précédente du produit pharmaceutique. Cela se résume à la puissance et à la comparabilité. Comment le test de puissance a-t-il été conçu et correspond-il au produit pharmaceutique proposé ? Les régulateurs veulent également que les développeurs démontrent qu’ils peuvent tester la puissance de manière cohérente sur différents sites de fabrication. Les tests d’activité peuvent être tactiles, manuels et s’accompagner d’un certain niveau de subjectivité ou d’interprétation des données. La formation sur tous les sites pour assurer la cohérence est essentielle. 
Dans certains cas, les tests d’activité proposés peuvent prendre du temps et chevaucher le calendrier de traitement, ce qui signifie que les tests de libération et la documentation ne seraient pas terminés avant que le patient ne reçoive le produit. La FDA comprend que le pragmatisme est nécessaire avec les CGT et il est important de considérer le programme commercial dans une perspective holistique. 
Compte tenu de la nature complexe des CGT, il est donc essentiel que les développeurs réfléchissent de manière critique aux tests de puissance et à la façon dont ils se dérouleront au niveau commercial.  

Comparabilité après modification 

Les modifications apportées au cours du développement clinique ou des processus de fabrication peuvent avoir un impact significatif sur les caractéristiques et les performances des produits. Les régulateurs attendent des développeurs qu’ils fassent preuve de cohérence des profils de qualité, d’efficacité et de sécurité entre les^{lots 5}. Cependant, ils reconnaissent également que cela peut être difficile avec les CGT et ont cherché à fournir aux développeurs des conseils sur la façon de gérer ces défis³. 

Comme pour la question de la reproductibilité des tests de puissance, les régulateurs veulent savoir que les lots sur différents sites de fabrication sont comparables et que les développeurs peuvent démontrer qu’ils sont sûrs et cohérents. Lorsqu’il s’agit de produits à un lot, une dose, tels que les thérapies autologues, qui, comme indiqué précédemment, impliquent des processus à forte interaction, il est important que la configuration, les procédures opérationnelles normalisées (PON) et la formation soient exactement les mêmes dans tous les sites concernés afin de garantir que les tests sont reproductibles et que seuls des produits pharmaceutiques sûrs sont libérés. L’engagement précoce de la FDA avec un protocole de comparabilité proposé peut offrir une flexibilité pour les futurs changements de fabrication sans nécessiter de revalidation complète. 

Notre recommandation pour des tests de comparabilité des lots efficaces est de conserver des échantillons des essais de phase 1 afin d’établir des paramètres pour les phases ultérieures et d’établir un récit de comparabilité tout au long du développement. Ces échantillons conservés peuvent également faciliter les discussions de liaison dans les phases ultérieures, en particulier lorsque des changements de fabrication sont inévitables. L’essai de puissance idéal doit être quantitatif, lié directement au mécanisme d’action et confirmer la cohérence d’un lot à l’autre. Étant donné que les processus de fabrication et les tests d’activité peuvent changer au cours du développement, leur surveillance et leur contrôle sont essentiels pour s’assurer que le produit final répond aux normes réglementaires en matière de sécurité et de qualité des substances médicamenteuses. 

Préparation de l’installation et de l’inspection 

Pendant le développement, les entreprises collectent beaucoup de données, mais l’intégrité des données peut être discutable. Nous avons vu des situations où il y a des dossiers de lot manquants ou incomplets ou une conservation incohérente des documents de données brutes. Le niveau de documentation des BPF entre le moment où les matières premières entrent dans le processus et le moment où un produit final est prêt est souvent beaucoup plus complet que celui qui entre dans le dossier lui-même. 

La FDA considère l’intégrité des données comme un problème fondamental de conformité aux BPF. S’ils constatent des tendances ou des erreurs dans l’intégrité des données d’un développeur, ils peuvent se demander si l’installation fonctionne selon les BPF, et pourraient donc présenter un risque pour le produit pharmaceutique du développeur, ainsi que pour tout autre produit fabriqué dans cette installation.  

Tout site fabriquant des CGT est donc examiné de près pour s’assurer qu’il est exempt de risques de contamination, qu’il s’agit d’une installation aseptique et que les conceptions de salles blanches répondent à des normes rigoureuses. Les inspecteurs évalueront si les PON sont suffisantes et si le personnel a reçu une formation adéquate.  

Il convient de noter que de nombreux développeurs CGT travaillent avec un partenaire de fabrication et dépendent de ce partenaire pour avoir l’expertise adéquate en place et être prêt pour l’inspection. C’est là qu’il serait utile d’avoir un consultant tiers capable d’évaluer les organisations de développement et de fabrication sous contrat (CDMO) pour le compte d’un développeur : Ce CDMO peut-il assurer la préparation à l’inspection ? Ont-ils mis en place des procédures opérationnelles normalisées (SOP) et des procédures de documentation adéquates ? Leur personnel est-il correctement formé ?  

Spécifications de stabilité et de stérilité 

L’analyse des LCR émises par la FDA montre un certain chevauchement entre les problèmes de stabilité et de stérilité. 

La FDA a souligné certaines préoccupations concernant les données de stabilité en temps réel, notant dans plusieurs CRL que les données étaient rares et n’étaient pas liées aux attributs de qualité critiques (CQA) pertinents. Assurer la stabilité de la température est crucial, en particulier pour les CGT, qui sont très sensibles à la température. Les actions suggérées comprennent la collecte de données en temps réel dès le départ, la cartographie de la dégradation et l’établissement d’une durée de conservation provisoire ainsi que d’une stratégie de prolongation justifiable.  

La FDA exige des fabricants qu’ils prouvent par des études de validation d’expédition que le conteneur préserve la stérilité dans différentes conditions et que des contrôles de température suffisants sont mis en place. Bien que cela dépasse le domaine de l’approbation de la FDA, les promoteurs doivent également se demander si le site de soins peut gérer ces produits d’une manière qui n’affectera pas leur stabilité. Il est important de considérer l’ensemble du parcours du produit d’un point de vue holistique lors de l’élaboration de votre stratégie. 

En outre, la FDA s’attend à ce que les promoteurs choisissent des prestataires logistiques tiers spécialisés dans la gestion de la chaîne du froid et la livraison juste à temps, capables de valider chaque segment du processus d’expédition. Comme l’ont montré les récentes CRL, les échecs de validation des expéditions apparaissent plus fréquemment avec les CGT, non seulement pour la stérilité, mais aussi pour une justification adéquate de la fermeture des conteneurs et une traçabilité incomplète de la chaîne du froid. Les CRL de la FDA depuis 2023 et 2025 citent à plusieurs reprises la fermeture des conteneurs et les échecs de validation de la chaîne du froid, soulignant qu’il s’agit de points de pression réglementaires actifs. 

Stratégie de contrôle 

Trop souvent, les développeurs CGT s’appuient sur les tests du produit final plutôt que sur le contrôle proactif des paramètres de processus critiques (CPP) liés aux CQA. L’identification précoce des PPC et des AQC, même pendant la caractérisation de ces thérapies, contribue grandement à définir la stratégie de contrôle.   

Une pratique exemplaire consiste à examiner l’ensemble du processus de contrôle, du début à la fin de la production, et à indiquer où les tests en cours de fabrication et les tests de libération doivent avoir lieu afin de s’adapter à ces CQA. Il convient de noter qu’il ne s’agit pas seulement de répondre aux attentes de la FDA ; De même, c’est une bonne science de cartographier clairement les parties critiques du processus et de pouvoir dire pourquoi elles sont essentielles.  

Une autre bonne pratique consiste à effectuer des inspections fictives ou des audits réglementaires. La FDA évaluera non seulement le dossier du développeur, mais vérifiera les contrôles en cours et effectuera des vérifications de données lorsqu’elle examinera les dossiers d’une entreprise. Les inspecteurs sont de plus en plus axés sur les données et toute lacune dans le contrôle ou la documentation du CPP/CQA retardera non seulement l’approbation, mais soulèvera également des signaux d’alarme sur l’intégrité des produits. Le positionnement des contrôles CPP/CQA dans un cadre de qualité basé sur les risques, tel que l’ICH Q9(R1)⁴, peut démontrer une conformité proactive et une préparation aux inspections. 

Il existe un certain nombre de stratégies que les développeurs de CGT peuvent adopter pour répondre aux exigences rigoureuses de la CMC établies par la FDA et d’autres autorités sanitaires.  

Faites appel à des consultants externes qui comprennent le domaine et peuvent fournir des conseils sur les normes, les orientations et les attentes des autorités sanitaires. Il y a beaucoup de conseils disponibles, mais cela nécessite une connaissance de la réglementation et de l’expérience pour savoir où chercher. Avoir un partenaire capable d’identifier les bonnes informations pour les développeurs peut être inestimable.  

La mise en place d’une équipe de gouvernance interfonctionnelle chargée d’examiner les tests et les décisions tout au long du processus de développement et de commercialisation peut atténuer les problèmes avant qu’ils ne surviennent. Une telle équipe devrait non seulement inclure des experts CMC, mais aussi des experts translationnels, des statisticiens – en fait, toute personne impliquée dans le test, même de manière indirecte. Demandez à ces experts de collaborer à différentes étapes du produit jusqu’à la commercialisation. 

Ces types de collaborations interfonctionnelles deviennent de plus en plus importants à la lumière d’initiatives telles que le projet Optimus⁷, qui vise à réformer l’optimisation et la sélection des doses avec le développement de médicaments oncologiques. Cela signifie que le test de puissance devra être mieux défini pour déterminer l’efficacité et la tolérabilité optimales au début du développement⁸. Nous nous attendons à ce que les régulateurs resserrent leur examen des tests de puissance liés au mécanisme dans le cadre de l’accent mis sur l’optimisation des doses. En tant que tel, disposer d’une expertise interfonctionnelle tout au long du développement deviendra encore plus important.  

Tirer parti des premiers avis scientifiques des régulateurs devrait être une autre priorité. L’un de ces programmes est le projet pilote START (Support for clinical trials Advancing Rare disease Therapeutics) de la FDA, qui a reçu des commentaires positifs de la part de plusieurs participants. Lors de la réunion annuelle de l’American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) en mai 2025, il a été révélé que les participants au programme pilote START ont tenu de nombreuses réunions percutantes avec la FDA. Ces communications ont permis de réduire considérablement les délais de développement, même de plusieurs années, grâce à des conseils clairs sur l’état de préparation^{du CMC 9}. Ces commentaires soulignent l’importance de la communication, pierre angulaire d’une gestion efficace des exigences réglementaires. 

Les réunions de type C avec la FDA et même les réunions de type D, qui sont conçues pour se concentrer sur une ou deux questions, offrent l’occasion de s’aligner sur les régulateurs dès le début. Abordez ces réunions avec des questions précises et précises et démontrez votre connaissance des directives pertinentes. Malheureusement, les développeurs ne savent souvent pas quoi demander et adoptent une approche dispersée de l’engagement de la FDA, ce qui entraîne inévitablement l’impossibilité d’obtenir des conseils pertinents. L’agence s’efforce de s’assurer que les développeurs mettent en œuvre les meilleures pratiques scientifiques, il est donc impératif d’avoir un plan clair et de s’engager avec un expert tiers pour examiner et choisir les questions spécifiques pertinentes à poser aidera les développeurs à obtenir les conseils dont ils ont besoin.  

En plus de vous engager avec des consultants, parlez avec des leaders d’opinion clés qui peuvent offrir différentes perspectives dans une catégorie thérapeutique spécifique. 

Les régulateurs sont désireux de soutenir l’innovation. Ils veulent aider les développeurs à apporter des thérapies qui changent la vie et sauvent des vies aux patients, et ils comprennent l’énorme potentiel des CGT. Une bonne planification, une compréhension approfondie des exigences CMC et des problèmes potentiels auxquels une CGT pourrait être confrontée, ainsi qu’un engagement proactif auprès des experts et des régulateurs aideront les développeurs à atténuer les problèmes CMC qui surviennent souvent, à limiter le risque de recevoir une CRL et à rationaliser le processus de développement.  

Pour en savoir plus sur l’amélioration de la qualité de fabrication afin de réduire le risque réglementaire pour les CGT, inscrivez-vous ici pour assister au prochain webinaire de Cencora.

Louis Cicchini, Ph.D., est directeur des affaires scientifiques pour la thérapie cellulaire et génique (TCG) chez Cencora. Il se spécialise dans la planification stratégique des thérapies avancées, en se concentrant sur le développement et la mise en œuvre de stratégies de commercialisation interfonctionnelles qui améliorent l’accès aux CGT. 

Michael Day, Ph.D., est directeur principal de la stratégie réglementaire et du CMC chez Cencora. Mike apporte plus de 25 ans d’expérience dans les domaines de la réglementation, de la CMC et de la qualité, y compris des interactions directes avec la FDA sur les CRL et les soumissions BLA dans les thérapies cellulaires et géniques.