Pourquoi la CMC est un point de friction clé pour les thérapies cellulaires et géniques et comment répondre aux attentes de la FDA

Le CMC est un obstacle particulier pour les CGT, car les processus et la fabrication sont intrinsèquement complexes. Cela pose un défi aux développeurs pour plusieurs raisons.  

Contrairement aux produits pharmaceutiques plus traditionnels, les CGT utilisent des produits biologiques complexes qui sont intrinsèquement variables et difficiles à contrôler. Considérez, par exemple, que la matière de départ d’une thérapie autologue est différente pour chaque lot, car chaque patient est génétiquement unique et les cellules recueillies pour la thérapie ont subi des traitements différents comme la chimiothérapie, la radiothérapie et l’immunothérapie. La fabrication de vecteurs viraux, qui sont utilisés comme outils ou comme thérapie elle-même, repose sur des systèmes biologiques intrinsèquement variables, plutôt que sur des réactions chimiques contrôlées comme de petites molécules. Avec les CGT, chaque médicament a un processus de fabrication unique qui est très facile à toucher et, à ce titre, est soumis à des défis de qualité et de reproductibilité et ouvert à l’erreur humaine. Les CGT utilisent également des instruments et des matériaux qui n’ont peut-être jamais fait partie d’un flux de travail de BPF auparavant ou qui n’ont peut-être jamais été examinés en vertu des règlements de la CMC, de sorte qu’il y a peu de précédents ou d’exemples sur lesquels s’appuyer.  

D’autres défis sont posés simplement par la taille des développeurs de CGT, qui sont souvent de petites entreprises de biotechnologie qui n’ont peut-être pas l’expertise interne nécessaire pour gérer ces processus complexes et qui ne savent peut-être pas où trouver cette information. De plus, l’argent peut être un obstacle et le coût de la réalisation d’études pour répondre à des procédures et à des normes rigoureuses peut être élevé.  

Néanmoins, il est essentiel que les développeurs s’assurent que leur puissance, leur comparabilité, leur stabilité et leurs processus de fabrication sont étanches, car des changements mineurs pourraient avoir un effet néfaste sur la performance et la sécurité des produits. La clé du succès est l’affectation efficace des ressources et la communication proactive.  

D’après notre expérience avec les développeurs de CGT, plusieurs problèmes récurrents de CMC se posent.

Potence et analyse

L’activité est une mesure utilisée pour corréler le produit médicamenteux final à l’effet clinique ou aux avantages thérapeutiques. Cela signifie que chaque lot doit passer un test d’activité avant d’être consulté par le patient. Prenons le cas d’un produit autologue d’un lot d’une dose par rapport à un comprimé de maux de tête largement utilisé fabriqué en millions de doses par lot et distribué à l’échelle mondiale à température ambiante. Un test de puissance suffit pour des dizaines de millions de doses du comprimé contre les maux de tête, mais chaque dose de thérapie cellulaire autologue doit être testée individuellement pour la puissance. Les différences de complexité et de coût dans cet exemple sont importantes. 
Une question clé à laquelle les développeurs doivent répondre est de savoir si le déterminant de l’activité est clairement lié au mécanisme d’action. Nous avons observé que le biomarqueur que le développeur a décidé d’utiliser ne pouvait pas être définitivement lié au résultat. Si le protocole d’entente n’est pas bien défini, il est extrêmement difficile de le corréler au résultat.  
Une autre question qui peut se poser est celle de savoir où les marqueurs d’activité choisis et les tests développés ont été établis à l’aide d’une itération antérieure du produit pharmaceutique. Cela se résume à la puissance et à la comparabilité. Comment l’essai d’activité a-t-il été conçu et est-il conforme au produit pharmaceutique proposé? Les organismes de réglementation veulent également que les développeurs démontrent qu’ils peuvent tester l’activité de manière cohérente sur différents sites de fabrication. Les tests d’activité peuvent être faciles à contacter, manuels et s’accompagnent d’un certain niveau de subjectivité ou d’interprétation des données. La formation sur la cohérence entre les sites est essentielle. 
Dans certains cas, les tests d’activité proposés peuvent prendre beaucoup de temps et chevaucher le calendrier de traitement, ce qui signifie que les tests de libération et la documentation ne seraient pas complets avant que le patient ne reçoive le produit. La FDA comprend que le pragmatisme est nécessaire avec les CGT et qu’il est important d’envisager le programme commercial d’un point de vue holistique. 
Compte tenu de la nature complexe des CGT, il est donc essentiel que les développeurs réfléchissent de manière critique aux tests de puissance et à la façon dont ils se dérouleront au niveau commercial.  

Comparabilité après changement 

Les changements apportés au cours du développement clinique ou dans les processus de fabrication peuvent avoir un impact significatif sur les caractéristiques et le rendement des produits. Les organismes de réglementation s’attendent à ce que les développeurs fassent preuve de cohérence des profils de qualité, d’efficacité et d’innocuité entre les^{lots 5}. Cependant, ils reconnaissent également que cela peut être difficile avec les CGT et ont cherché à fournir aux développeurs des conseils sur la façon de gérer ces défis³. 

Comme pour la question de la reproductibilité des tests d’activité, les organismes de réglementation veulent savoir si les lots de différents sites de fabrication sont comparables et que les développeurs peuvent démontrer qu’ils sont sûrs et cohérents. Lorsqu’il s’agit de produits à un lot et à une dose, comme les thérapies autologues, qui, comme nous l’avons mentionné précédemment, nécessitent des processus de contact élevé, il est important que la configuration, les procédures opérationnelles normalisées (SOP) et la formation soient exactement les mêmes dans tous les sites concernés afin de s’assurer que les tests sont reproductibles et que seul un produit médicamenteux sûr est commercialisé. Faire participer la FDA dès le début à un protocole de comparabilité proposé peut offrir une flexibilité pour les changements de fabrication futurs sans nécessiter une revalidation complète. 

Nous recommandons de conserver les échantillons des essais de phase 1 afin d’établir des paramètres pour les phases ultérieures et d’établir un récit de comparabilité tout au long du développement. Ces échantillons conservés peuvent également soutenir les discussions de transition dans les phases ultérieures, en particulier lorsque des changements de fabrication sont inévitables. L’essai d’activité idéale doit être quantitatif, directement lié au mécanisme d’action et confirmer la cohérence d’un lot à l’autre. Étant donné que les procédés de fabrication et les tests d’activité peuvent changer au cours du développement, il est essentiel de les surveiller et de les contrôler pour s’assurer que le produit final respecte les normes réglementaires en matière d’innocuité et de qualité des substances médicamenteuses. 

Préparation à l’installation et à l’inspection 

Pendant le développement, les entreprises recueillent beaucoup de données, mais leur intégrité peut être douteuse. Nous avons vu des situations où il y a des enregistrements de lots manquants ou incomplets ou une conservation incohérente des documents de données brutes. Le niveau de documentation des BPF entre le moment où les matières premières entrent dans le processus et le moment où un produit final est prêt est souvent beaucoup plus complet que celui qui est inclus dans le dossier réel. 

La FDA considère l’intégrité des données comme un problème fondamental de conformité aux BPF. S’ils constatent des tendances ou des erreurs dans l’intégrité des données d’un développeur, ils peuvent se demander si l’installation fonctionne selon les BPF et pourraient donc présenter un risque pour le produit pharmaceutique du développeur, ainsi que pour tout autre produit fabriqué dans cette installation.  

Tout site qui fabrique des CGT est donc surveillé de près pour s’assurer qu’il est exempt de risques de contamination, qu’il s’agit d’une installation aseptique et que la conception des salles blanches répond à des normes rigoureuses. Les inspecteurs évalueront si les SOP sont suffisantes et si le personnel a reçu une formation adéquate.  

Il convient de noter que de nombreux développeurs de CGT travaillent avec un partenaire de fabrication et dépendent de ce partenaire pour avoir la bonne expertise et être prêt pour l’inspection. C’est là qu’il serait utile d’avoir un consultant tiers qui peut évaluer les organismes de développement et de fabrication sous contrat (CDMO) au nom d’un développeur : Ce BGD peut-il assurer l’état de préparation à l’inspection? Ont-ils mis en place des PON et des procédures de documentation adéquates? Leur personnel est-il bien formé?  

Spécifications de stabilité et de stérilité 

L’analyse des LCR délivrées par la FDA montre un certain chevauchement entre les problèmes de stabilité et de stérilité. 

La FDA a souligné certaines préoccupations concernant les données de stabilité en temps réel, notant dans plusieurs LCR que les données étaient rares et n’étaient pas liées aux attributs critiques de qualité (CQA) pertinents. Il est essentiel d’assurer la stabilité de la température, en particulier pour les CGT, qui sont très sensibles à la température. Les mesures suggérées comprennent la collecte de données en temps réel dès le départ, la cartographie de la dégradation et l’établissement d’une durée de conservation provisoire ainsi qu’une stratégie de prolongation justifiable.  

La FDA exige des fabricants qu’ils prouvent, par le biais d’études de validation de l’expédition, que le contenant préserve la stérilité dans différentes conditions et que des contrôles de température suffisants sont mis en place. Bien que cela ne relève pas de l’approbation de la FDA, les promoteurs doivent également se demander si le site de soins peut gérer ces produits d’une manière qui n’affectera pas leur stabilité. Il est important de considérer l’ensemble du parcours du produit dans une perspective holistique lors de l’élaboration de votre stratégie. 

De plus, la FDA s’attend à ce que les promoteurs choisissent des fournisseurs de services logistiques tiers ayant une expertise en gestion de la chaîne du froid et en livraison juste à temps, capables de valider chaque segment du processus d’expédition. Comme l’ont montré les LCR récentes, les échecs de validation de l’expédition se manifestent plus fréquemment avec les CGT, non seulement pour la stérilité, mais aussi pour une justification adéquate de la fermeture des contenants et une traçabilité incomplète de la chaîne du froid. Depuis 2023 et 2025, les CRL de la FDA citent à plusieurs reprises les échecs de la fermeture des contenants et de la validation de la chaîne du froid, soulignant qu’ils sont des points de pression réglementaires actifs. 

Stratégie de contrôle 

Trop souvent, les développeurs de CGT se fient aux tests du produit final plutôt qu’au contrôle proactif des paramètres critiques de processus (CPP) liés aux CQA. L’identification précoce des PPC et des AQC, même pendant la caractérisation de ces traitements, contribue grandement à définir la stratégie de contrôle.   

Une pratique exemplaire consiste à examiner le processus de contrôle complet du début à la fin de la production et à cartographier les endroits où les essais en cours de fabrication et les tests de mise en circulation doivent avoir lieu afin de s’adapter à ces AQC. Il convient de noter qu’il ne s’agit pas seulement de répondre aux attentes de la FDA; De même, c’est une bonne science de cartographier clairement les parties critiques du processus et d’être en mesure de dire pourquoi elles sont critiques.  

Une autre pratique exemplaire consiste à effectuer des simulations d’inspections ou de vérifications réglementaires. La FDA évaluera non seulement le dossier du développeur, mais vérifiera les contrôles en cours de fabrication et effectuera des vérifications de données lorsqu’elle examinera les dossiers d’une entreprise. Les inspecteurs sont de plus en plus axés sur les données et toute lacune dans le contrôle ou la documentation du RPC et de l’AQC retardera non seulement l’approbation, mais soulèvera également des signaux d’alarme quant à l’intégrité du produit. Le positionnement des contrôles du RPC/CQA dans un cadre de qualité fondé sur les risques, comme l’ICH Q9(R1)⁴, peut démontrer la conformité proactive et l’état de préparation à l’inspection. 

Il existe un certain nombre de stratégies que les développeurs de CGT peuvent adopter pour répondre aux exigences rigoureuses en matière de CMC établies par la FDA et d’autres autorités sanitaires.  

Faites appel à des consultants externes qui comprennent le domaine et peuvent fournir des conseils sur les normes, les directives et les attentes des autorités sanitaires. Il y a beaucoup de conseils disponibles, mais ils exigent une connaissance de la réglementation et de l’expérience pour savoir où chercher. Avoir un partenaire capable de trouver les bonnes informations pour les développeurs peut être inestimable.  

La mise sur pied d’une équipe de gouvernance interfonctionnelle chargée d’examiner les tests et les décisions tout au long du processus de développement et de commercialisation peut atténuer les problèmes avant qu’ils ne surviennent. Une telle équipe ne devrait pas seulement comprendre des experts de CMC, mais aussi des experts en traduction, des statisticiens – en fait, toute personne impliquée dans l’essai, même tangentiellement. Demandez à ces experts de collaborer à différentes étapes du produit jusqu’à la commercialisation. 

Ces types de collaborations interfonctionnelles deviennent de plus en plus importants à la lumière d’initiatives telles que le projet Optimus⁷, qui vise à réformer l’optimisation et la sélection des doses avec le développement de médicaments oncologiques. Cela signifie que l’essai d’activité devra être mieux défini pour déterminer l’efficacité et la tolérabilité optimales au début du développement⁸. Nous nous attendons à ce que les organismes de réglementation resserrent leur surveillance des tests d’activité liés aux mécanismes alors que l’accent est mis sur l’optimisation des doses. À ce titre, il sera encore plus important d’avoir une expertise interfonctionnelle tout au long du développement.  

Tirer parti des premiers avis scientifiques des organismes de réglementation devrait être une autre priorité. L’un de ces programmes est le projet pilote Support for Clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics (START) de la FDA, qui a reçu des commentaires positifs de la part de plusieurs participants. Lors de la réunion annuelle de l’American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) en mai 2025, il a été révélé que les participants au programme pilote START avaient tenu de nombreuses réunions percutantes avec la FDA. Ces communications ont permis de réduire considérablement les délais de développement, même de plusieurs années, grâce à des conseils clairs sur l’état^{de préparation du CMC 9}. Ces commentaires soulignent l’importance de la communication, la pierre angulaire pour naviguer efficacement dans les exigences réglementaires. 

Les réunions de type C avec la FDA et même les réunions de type D, qui sont conçues pour se concentrer sur une ou deux questions, offrent l’occasion de s’aligner sur les organismes de réglementation dès le début. Présentez-vous à ces réunions avec des questions précises et précises et démontrez votre connaissance des directives pertinentes. Malheureusement, les développeurs ne savent souvent pas quoi demander et adoptent une approche dispersée de l’engagement de la FDA, ce qui se traduit inévitablement par un manque de conseils pertinents. L’agence s’efforce de s’assurer que les développeurs mettent en œuvre les meilleures pratiques scientifiques, il est donc impératif d’avoir un plan clair et de collaborer avec un expert tiers pour examiner et choisir des questions spécifiques pertinentes à poser aidera les développeurs à obtenir les conseils dont ils ont besoin.  

En plus de collaborer avec des consultants, parlez à des leaders d’opinion clés qui peuvent offrir des perspectives différentes dans une catégorie thérapeutique spécifique. 

Les organismes de réglementation sont désireux de soutenir l’innovation. Ils veulent aider les développeurs à offrir des thérapies qui changent et sauvent des vies aux patients, et ils comprennent l’énorme potentiel des CGT. Une bonne planification, une compréhension approfondie des exigences de la CMC et des problèmes potentiels auxquels une CGT pourrait être confrontée, ainsi qu’un engagement proactif avec les experts et les organismes de réglementation aideront les développeurs à atténuer les problèmes de CMC qui surviennent souvent, à limiter le risque de recevoir une LCR et à rationaliser le processus de développement.  

Pour en savoir plus sur l’amélioration de la qualité de fabrication afin de réduire les risques réglementaires pour les CGT, inscrivez-vous ici pour assister au prochain webinaire de Cencora.

Louis Cicchini, Ph.D., est directeur des affaires scientifiques pour la thérapie cellulaire et génique (CGT) chez Cencora. Il se spécialise dans la planification stratégique des thérapies avancées, en se concentrant sur le développement et la mise en œuvre de stratégies de commercialisation interfonctionnelles qui améliorent l’accès aux CGT. 

Michael Day, Ph.D., est directeur principal de la stratégie réglementaire et CMC chez Cencora. Mike apporte plus de 25 ans d’expérience en matière de réglementation, de CMC et de qualité, y compris des interactions directes avec la FDA sur les LCR et les soumissions de BLA dans les thérapies cellulaires et géniques.