De ce CMC este un punct cheie de blocaj pentru terapiile celulare și genetice și cum să îndeplinim așteptările FDA

CMC este un obstacol special pentru CGT, deoarece procesele și fabricația sunt în mod inerent complexe. Acest lucru reprezintă o provocare pentru dezvoltatori din mai multe motive.  

Spre deosebire de produsele farmaceutice mai tradiționale, CGT-urile folosesc substanțe biologice complexe care sunt inerent variabile și dificil de controlat. Luați în considerare, de exemplu, că materialul de bază pentru o terapie autologă este diferit pentru fiecare lot, deoarece fiecare pacient este unic genetic și celulele colectate pentru terapie au experimentat tratamente diferite, cum ar fi chimioterapia, radioterapia și imunoterapia. Fabricarea vectorilor virali, care sunt folosiți ca instrumente sau ca terapie în sine, se bazează pe sisteme biologice care sunt în mod inerent variabile, mai degrabă decât pe reacții chimice controlate, cum ar fi moleculele mici. Cu CGT-urile, fiecare medicament are un proces de fabricație unic, care este de înaltă atingere și, ca atare, este supus provocărilor de calitate și reproductibilitate și deschis la erori umane. CGT-urile folosesc, de asemenea, instrumente și materiale care nu au făcut niciodată parte dintr-un flux de lucru GMP înainte sau care nu au fost niciodată examinate în conformitate cu reglementările CMC, deci există precedente sau exemple limitate pe care să ne bazăm.  

Provocările suplimentare sunt puse pur și simplu de dimensiunea dezvoltatorilor CGT, care sunt adesea mici companii de biotehnologie care probabil nu au expertiza internă pentru gestionarea acestor procese complexe și poate nu știu unde să găsească aceste informații. Mai mult, banii pot fi o barieră, iar costul derulării studiilor pentru a îndeplini proceduri și standarde riguroase poate fi mare.  

Cu toate acestea, este vital ca dezvoltatorii să se asigure că potența, comparabilitatea, stabilitatea și procesele de fabricație sunt etanșe, deoarece modificările minore ar putea avea un efect negativ asupra performanței și siguranței produsului. Cheia succesului este alocarea eficientă a resurselor și comunicarea proactivă.  

În experiența noastră cu dezvoltatorii CGT, apar mai multe probleme recurente CMC.

Potency și analiză

Potența este o măsură utilizată pentru a corela produsul medicamentos final cu efectul clinic sau beneficiile terapeutice. Asta înseamnă că fiecare lot trebuie să treacă un test de potență înainte de a merge la pacient. Luați în considerare cazul unui produs autolog cu un lot, o doză, comparativ cu o tabletă pentru cefalee utilizată pe scară largă, fabricată în milioane de doze pe lot și distribuită la nivel global la temperaturi ambiante. Un test de potență este suficient pentru zeci de milioane de doze de tabletă pentru dureri de cap, dar fiecare doză de terapie celulară autologă trebuie testată individual pentru potență. Diferențele de complexitate și cost din acest exemplu sunt semnificative. 
O întrebare cheie la care dezvoltatorii trebuie să răspundă este dacă determinantul potenței este în mod clar legat de mecanismul de acțiune (MoA). Unele probleme pe care le-am observat sunt că biomarkerul pe care dezvoltatorul a decis să-l folosească nu a putut fi legat definitiv de rezultat. Dacă MoA nu este bine definit, este extrem de dificil să corelezi acest lucru cu rezultatul.  
O altă problemă care poate apărea este unde markerii de potență aleși și testele dezvoltate au fost stabilite folosind o iterație anterioară a produsului medicamentos. Acest lucru se reduce la potență și comparabilitate. Cum a fost conceput testul de potență și se aliniază cu produsul medicamentos propus? Autoritățile de reglementare doresc, de asemenea, ca dezvoltatorii să demonstreze că pot testa potența în mod constant în diferite unități de producție. Testele de potență pot fi înalte, manuale și vin cu un anumit nivel de subiectivitate sau interpretare a datelor. Instruirea pe site-uri pentru consecvență este esențială. 
În unele cazuri, testarea de potență propusă poate consuma mult timp și s-ar putea suprapune cu programul de tratament, ceea ce înseamnă că testarea de eliberare și documentația nu ar fi complete înainte ca pacientul să primească produsul. FDA înțelege că pragmatismul este necesar cu CGT și este important să se ia în considerare programul comercial dintr-o perspectivă holistică. 
Având în vedere natura complexă a CGT-urilor, este vital ca dezvoltatorii să se gândească critic la testarea potenței și la modul în care se va desfășura la nivel comercial.  

Comparabilitate după modificare 

Modificările efectuate pe parcursul dezvoltării clinice sau în procesele de fabricație pot avea un impact semnificativ asupra caracteristicilor și performanței produsului. Autoritățile de reglementare se așteaptă ca dezvoltatorii să demonstreze consecvența profilurilor de calitate, eficacitate și siguranță între loturi⁵. Cu toate acestea, ei recunosc, de asemenea, că acest lucru poate fi dificil cu CGT și au încercat să ofere dezvoltatorilor îndrumări despre cum să gestioneze aceste provocări³. 

Similar cu problema reproductibilității testelor de potență, autoritățile de reglementare vor să știe că loturile din diferite locații de producție sunt comparabile și că dezvoltatorii pot demonstra că sunt sigure și consecvente. Atunci când avem de-a face cu produse cu un singur lot, o doză, cum ar fi terapiile autologe, care, așa cum s-a menționat anterior, implică procese de înaltă atingere, este important ca configurarea, procedurile standard de operare (SOP) și instruirea să fie exact aceleași în fiecare locație implicată, pentru a se asigura că testarea este reproductibilă și că este eliberat numai un medicament sigur. Implicarea FDA din timp cu un protocol de comparabilitate propus poate oferi flexibilitate pentru viitoarele modificări de producție fără a necesita revalidarea completă. 

Recomandarea noastră pentru testele eficiente de comparabilitate a loturilor este de a păstra probe din studiile de fază 1 pentru a stabili parametrii pentru fazele ulterioare și pentru a stabili o narațiune de comparabilitate pe tot parcursul dezvoltării. Aceste eșantioane reținute pot sprijini, de asemenea, discuțiile de legătură în fazele ulterioare, în special atunci când schimbările de producție sunt inevitabile. Testul de potență ideal ar trebui să fie cantitativ, legat direct de mecanismul de acțiune și să confirme consistența de la lot la lot. Deoarece procesele de fabricație și testele de potență se pot modifica în timpul dezvoltării, monitorizarea și controlul acestora este crucial pentru a se asigura că produsul final respectă standardele de reglementare pentru siguranța și calitatea substanțelor medicamentoase. 

Pregătirea pentru instalație și inspecție 

În timpul dezvoltării, companiile colectează o mulțime de date, dar dacă au integritatea datelor poate fi discutabil. Am văzut situații în care există înregistrări de lot lipsă sau incomplete sau date brute inconsecvente în păstrarea documentelor. Nivelul de documentație pentru BPF din momentul în care materiile prime intră în proces până în momentul în care un produs final este gata este adesea mult mai cuprinzător decât intră în fișierul propriu-zis. 

FDA consideră că integritatea datelor este o problemă fundamentală de conformitate cu buna practică de fabricație. Dacă văd unele modele sau erori în ceea ce privește integritatea datelor unui dezvoltator, se pot întreba dacă unitatea funcționează sub GMP și, prin urmare, ar putea reprezenta un risc pentru produsul farmaceutic al dezvoltatorului, precum și pentru orice alte produse fabricate în acea unitate.  

Prin urmare, orice site care produce CGT este, prin urmare, atent examinat pentru a se asigura că nu prezintă riscuri de contaminare, că este o instalație aseptică și că proiectele camerelor curate îndeplinesc standarde riguroase. Inspectorii vor evalua dacă procedurile standard de operare sunt suficiente și dacă personalul a fost instruit în mod adecvat.  

Este demn de remarcat faptul că mulți dezvoltatori CGT lucrează cu un partener de producție și depind de faptul că acesta are expertiza potrivită și este pregătit pentru inspecție. Aici ar fi valoros să aveți un consultant terț care poate evalua organizațiile de dezvoltare și producție pe bază de contract (CDMO) în numele unui dezvoltator: Poate acest CDMO să asigure pregătirea pentru inspecție? Au proceduri adecvate de operare standard și de documentare? Personalul lor este instruit corespunzător?  

Specificații de stabilitate și sterilitate 

Analiza CRL-urilor emise de FDA arată o oarecare suprapunere între problemele de stabilitate și sterilitate. 

FDA a evidențiat unele preocupări cu datele de stabilitate în timp real, menționând în mai multe CRL-uri că datele erau rare și nu erau legate de atributele critice relevante de calitate (CQA). Asigurarea stabilității temperaturii este crucială, în special pentru CGT, care sunt foarte sensibile la temperatură. Acțiunile sugerate implică colectarea de date în timp real de la început, efectuarea cartografierii degradării și stabilirea unui termen de valabilitate provizoriu, împreună cu o strategie de extindere justificată.  

FDA cere producătorilor să dovedească prin studii de validare a transportului că containerul păstrează sterilitatea în diferite condiții și că sunt puse în aplicare suficiente controale de temperatură. Deși dincolo de domeniul aprobării FDA, sponsorii ar trebui să ia în considerare și dacă locul de îngrijire poate gestiona aceste produse într-un mod care să nu le afecteze stabilitatea. Este important să luați în considerare întreaga călătorie a produsului dintr-o perspectivă holistică atunci când vă construiți strategia. 

În plus, FDA se așteaptă ca sponsorii să aleagă furnizori de logistică terți cu expertiză în managementul lanțului frigorific și livrare la timp, capabili să valideze fiecare segment al procesului de expediere. După cum au arătat CRL-urile recente, eșecurile de validare a transportului apar mai frecvent cu CGT-urile, nu doar pentru sterilitate, ci și pentru justificarea adecvată a închiderii containerelor și trasabilitatea incompletă a lanțului frigorific. CRL-urile FDA din 2023 și 2025 citează în mod repetat eșecurile de închidere a containerelor și de validare a lanțului frigorific, subliniindu-le ca puncte de presiune activă de reglementare. 

Strategia de control 

Prea des, dezvoltatorii CGT se bazează pe testarea produsului final, mai degrabă decât pe controlul proactiv al parametrilor critici de proces (CPP) legați de CQA. Identificarea timpurie a CPP și CQA, chiar și în timpul caracterizării acestor terapii, contribuie în mare măsură la definirea strategiei de control.   

O bună practică este să analizați întregul proces de control de la începutul producției până la sfârșit și să cartografiați unde trebuie să aibă loc testarea în proces și testarea de eliberare pentru a se potrivi acelor CQA. Este demn de remarcat faptul că nu este vorba doar despre îndeplinirea așteptărilor FDA; În egală măsură, este o știință bună să cartografiezi clar părțile critice ale procesului și să poți spune de ce sunt critice.  

O altă bună practică este efectuarea de inspecții simulate sau audituri de reglementare. FDA nu numai că va evalua dosarul dezvoltatorului, dar va verifica controalele în proces și va efectua verificări ale datelor atunci când se uită la înregistrările unei companii. Inspectorii sunt din ce în ce mai orientați spre date, iar orice lacune în controlul sau documentația CPP/CQA nu numai că vor întârzia aprobarea, dar vor ridica și semnale de alarmă cu privire la integritatea produsului. Poziționarea mijloacelor de control CPP/CQA într-un cadru de calitate bazat pe riscuri, cum ar fi ICH Q9(R1)⁴, poate demonstra conformitatea proactivă și pregătirea pentru inspecție. 

Există o serie de strategii pe care dezvoltatorii CGT le pot adopta pentru a îndeplini cerințele riguroase CMC stabilite de FDA și alte autorități din domeniul sănătății.  

Aduceți consultanți externi care înțeleg domeniul și pot oferi sfaturi cu privire la standarde, îndrumări și așteptări ale autorităților din domeniul sănătății. Există o mulțime de îndrumări disponibile, dar necesită cunoașterea reglementărilor și experiență cu privire la locul în care să căutați. A avea un partener care poate identifica informațiile potrivite pentru dezvoltatori poate fi de neprețuit.  

Stabilirea unei echipe de guvernanță interfuncționale care să revizuiască testele și deciziile pe tot parcursul procesului de dezvoltare și comercializare poate atenua problemele înainte ca acestea să apară. O astfel de echipă ar trebui să includă nu numai experți CMC, ci și experți translaționali, statisticieni – într-adevăr, oricine este implicat în test, chiar și tangențial. Solicitați acestor experți să colaboreze în diferite etape ale produsului, până la comercializare. 

Aceste tipuri de colaborări interfuncționale devin din ce în ce mai importante în lumina inițiativelor precum Proiectul Optimus⁷, care urmărește să reformeze optimizarea dozei și selecția dozelor cu dezvoltarea de medicamente oncologice. Acest lucru înseamnă că testul de potență va trebui să fie mai bine definit pentru a determina eficacitatea și tolerabilitatea optime la începutul dezvoltării⁸. Ne așteptăm ca autoritățile de reglementare să-și înăsprească controlul asupra testelor de potență legate de mecanism, pe fondul accentului sporit pe optimizarea dozei. Astfel, va deveni și mai importantă dispunerea de expertiză interfuncțională pe tot parcursul dezvoltării.  

Profitarea avizelor științifice timpurii din partea autorităților de reglementare ar trebui să fie o altă prioritate. Un astfel de program este pilotul FDA Support for clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics (START), care a avut feedback pozitiv de la mai mulți participanți. În timpul întâlnirii anuale a Societății Americane de Terapie Genică și Celulară (ASGCT) din mai 2025, s-a dezvăluit că participanții la programul pilot START au avut numeroase întâlniri de impact cu FDA. Aceste comunicări au ajutat la reducerea timpului semnificativ de dezvoltare, chiar și cu câțiva ani, datorită sfaturilor clare privind pregătirea^{pentru CMC 9}. Acest feedback subliniază importanța comunicării, piatra de temelie a navigării eficiente a cerințelor de reglementare. 

Întâlnirile de tip C cu FDA și chiar întâlnirile de tip D, care sunt concepute pentru a se concentra pe una sau două întrebări, oferă o oportunitate de a obține alinierea cu autoritățile de reglementare din timp. Participați la aceste întâlniri cu întrebări specifice și punctuale și demonstrați cunoștințele despre îndrumările relevante. Din păcate, dezvoltatorii adesea nu știu ce să întrebe și adoptă o abordare dispersivă a angajamentului FDA, ceea ce duce inevitabil la lipsa de sfaturi relevante. Agenția se concentrează pe asigurarea faptului că dezvoltatorii implementează cele mai bune practici științifice, așa că a avea un plan clar este imperativ și angajarea cu un expert terț pentru a revizui și alege întrebări specifice relevante de pus va ajuta dezvoltatorii să obțină sfaturile de care au nevoie.  

Pe lângă interacțiunea cu consultanții, discutați cu lideri de opinie cheie care pot oferi perspective diferite într-o anumită categorie terapeutică. 

Autoritățile de reglementare sunt dornice să sprijine inovația. Ei doresc să ajute dezvoltatorii să aducă pacienților terapii care schimbă și salvează vieți și înțeleg potențialul uriaș al CGT-urilor. Planificarea adecvată, înțelegerea aprofundată a cerințelor CMC și a problemelor potențiale cu care s-ar putea confrunta un CGT, precum și angajamentul proactiv cu experții și autoritățile de reglementare vor ajuta dezvoltatorii să atenueze problemele CMC care apar adesea, să limiteze riscul de a primi un CRL și să eficientizeze procesul de dezvoltare.  

Pentru a afla mai multe despre îmbunătățirea calității producției în vederea reducerii riscului de reglementare pentru CGT, înregistrați-vă aici pentru a participa la viitorul webinar Cencora.

Louis Cicchini, Ph.D., este Director al Departamentului de Afaceri Științifice pentru Terapia Celulelor și Genelor (CGT) la Cencora. Este specializat în planificarea strategică pentru terapii avansate, concentrându-se pe dezvoltarea și implementarea strategiilor de comercializare interfuncționale care îmbunătățesc accesul la CGT. 

Michael Day, Ph.D., este director senior pentru Strategia de reglementare și CMC la Cencora. Mike aduce peste 25 de ani de experiență în domeniul reglementărilor, CMC și al calității, inclusiv interacțiuni directe cu FDA privind CRL-urile și trimiterile BLA în terapiile celulare și genice.