Svelare la lacuna delle prove: Farmaci orfani vs. farmaci non orfani nelle valutazioni delle tecnologie sanitarie tedesche

L'HTA tedesco per i medicinali è disciplinato dalla "Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz" (Legge sulla riorganizzazione del mercato farmaceutico, AMNOG). AMNOG mira a bilanciare il rimborso per i produttori farmaceutici e l'onere di spesa per il sistema sanitario nazionale. I medicamenti sono obbligati a sottoporsi a una valutazione dei benefici rispetto a una terapia standard esistente (la cosiddetta terapia [ACT]comparativa appropriata). La valutazione del beneficio è obbligatoria quando si lancia sul mercato un medicamento di nuova omologazione con un nuovo principio attivo in Germania o per indicazioni di nuova omologazione di un farmaco già valutato. Sulla base delle evidenze cliniche, la Commissione paritetica federale (G-BA) valuta il beneficio medico aggiuntivo utilizzando sei categorie («maggiore», «considerevole», «minore», «non quantificabile», «nessun beneficio aggiunto» o «inferiore»).

Per gli OD, un beneficio medico aggiuntivo è concesso dalla legge e la valutazione della misura si basa su prove fondamentali senza l'obbligo di confrontare con un ACT. Tuttavia, se le vendite raggiungono i 30 milioni di euro o se l'indicazione perde lo status di orfana, la rivalutazione secondo il processo di valutazione standard diventa obbligatoria. Anche i farmaci non orfani (non-OD), essendo obbligati alla valutazione periodica delle prestazioni, possono essere sottoposti a una nuova valutazione, obbligatoriamente in caso di decisioni temporanee (ad esempio, dati aggiuntivi sono richiesti dal G-BA) o su richiesta del produttore farmaceutico.

La valutazione delle prestazioni è la base per la negoziazione dei prezzi per il rimborso tra il produttore farmaceutico e l'Associazione nazionale delle casse malati obbligatorie (GKV-SV). Solo i farmaci con un beneficio medico aggiuntivo possono ottenere un prezzo più alto rispetto ai costi per l'ACT nella negoziazione dei prezzi. Entro i primi sei mesi dal lancio, il produttore è libero di definire il prezzo di lancio, mentre il prezzo negoziato viene applicato a partire dal settimo mese. Il prezzo di rimborso di un farmaco può cambiare ulteriormente nel tempo, quando le rivalutazioni e le nuove indicazioni per il rispettivo farmaco passano attraverso l'HTA e le successive negoziazioni sui prezzi.

Questo articolo esplora i risultati di un'analisi approfondita delle HTA tedesche incentrata sul confronto dei criteri di evidenza e dei prezzi tra OD e non-OD (sia per la valutazione iniziale che per la rivalutazione) e mira a far luce se le OD mancano di evidenza nell'HTA rispetto alle non-OD.

Una revisione completa ha analizzato le valutazioni dei benefici per OD e non OD dal 2011 al maggio 2024 da un database di dati G-BA. Questa analisi ha incluso 959 valutazioni dei benefici. Di queste, 810 erano valutazioni iniziali di nuovi farmaci autorizzati o nuove indicazioni autorizzate di un farmaco, mentre 149 erano rivalutazioni, con alcuni prodotti rivalutati più di una volta per una rispettiva indicazione. L'analisi di 810 valutazioni iniziali dei benefici ha rivelato che il 27% delle valutazioni ha valutato OD, mentre il 73% erano non-OD. In totale, è stata eseguita una rivalutazione per il 15% di tutte le valutazioni (7% OD e 8% non-OD).

Eventuali rivalutazioni sono state abbinate alla rispettiva valutazione iniziale del beneficio, se applicabile, per allineare le valutazioni correlate per lo stesso farmaco. I dati sono stati estratti per OD e non OD concentrandosi su parametri quali le prove valutate (tipi di studio, numero di studi e dimensioni degli studi), il livello di beneficio aggiunto concesso e il prezzo. Le valutazioni si sono concentrate su casi con valutazione iniziale (60 OD e 64 non-OD) e rivalutazione (54 OD e 70 non-OD, riflettendo il fatto che alcuni farmaci hanno perso lo status di OD dal punto di vista della prevalenza e sono stati rivalutati secondo la procedura standard come non-OD) per una determinata indicazione per valutare se l'evidenza, il livello di beneficio e il prezzo sono cambiati tra la valutazione iniziale e la rivalutazione; e per confrontare tra OD e non-OD.

L'entità del beneficio aggiunto concesso è collegata alle prove fornite. Degno di nota è il fatto che la concessione di "nessun beneficio aggiunto" non è applicabile per gli OD nella valutazione del beneficio e il grado predefinito di beneficio medico aggiunto è "non quantificabile". La maggior parte delle valutazioni iniziali dell'OD si traduce in un beneficio "non quantificabile" (Figura 2). Per i non-OD, la categoria di prestazioni più assegnata è stata "nessuna prestazione aggiuntiva". La distribuzione di un beneficio aggiunto concesso nelle categorie «considerevole» e «minore» è risultata più o meno comparabile nelle valutazioni iniziali OD e non OD.

Figura 2. Concessione di un vantaggio aggiuntivo nelle valutazioni iniziali

Chiave: No. –numero; OD – farmaco orfano.

Un'analisi dei livelli dei prezzi prima della valutazione dei benefici e dopo la negoziazione dei prezzi ha mostrato una riduzione del prezzo di lancio attraverso la procedura di una valutazione iniziale (OD: riduzione del 18%; non-OD: riduzione del 22%). Una nuova valutazione ha comportato un ulteriore aumento della riduzione, anche se in misura minore (riduzione dell'8% dopo la nuova valutazione sia per gli OD che per i non OD). La differenza di prezzo tra OD e non-OD è notevole. In media, gli OD sono risultati essere da 10,2 a 13,5 volte più costosi dei non-OD. Questa differenza di costo è persistita al momento del lancio, dopo la valutazione iniziale dei benefici e tra le rivalutazioni (dati non mostrati).

Le analisi hanno indicato la comparabilità delle evidenze presentate, con gli RCT che forniscono la base di prove per la maggior parte delle valutazioni sia per le OD che per le non-OD. Come dimostrano i dati, lo status di OD non è necessariamente associato a una mancanza di qualità delle prove, che è stata oggetto di dibattiti. Tuttavia, la riduzione degli studi accettati per le OD nella nuova valutazione sottolinea le difficoltà di affrontare l'ACT. Come anticipato, la piccola prevalenza associata alle malattie rare comporta difficoltà nella conduzione di RCT estesi, evidenziando la correlazione tra prevalenza della malattia e qualità delle evidenze. Tuttavia, è stato dimostrato che le aziende farmaceutiche presentano evidenze di alta qualità, con un numero significativo di RCT condotti per le OD, nonostante i vincoli sopra menzionati. 

In conclusione, i farmaci sviluppati per le malattie rare presentano sfide distinte per i produttori e le autorità HTA. Mentre i "privilegi di valutazione" migliorano la disponibilità di terapie per malattie rare difficili da trattare, la cautela è giustificata quando si applicano criteri di medicina basati sull'evidenza. I nostri risultati dimostrano che, nonostante gli ostacoli affrontati dalle OD, vengono fornite prove di alta qualità sotto forma di RCT. Tuttavia, il sistema HTA riconosce l'occasionale non fattibilità degli RCT nel campo delle malattie rare, pur consentendo un maggiore margine di manovra nell'accettazione di non-RCT nelle valutazioni OD.

Sebbene questo articolo non abbia approfondito la giustificazione dei prezzi elevati degli OD, la loro correlazione di efficacia o la logica alla base del beneficio aggiunto concesso, è necessaria un'ulteriore valutazione per analizzare questi aspetti chiave e la loro complessità all'interno del sistema sanitario tedesco. L'interazione tra i costi delle OD, la forza delle evidenze che offrono e il valore che apportano ai sistemi sanitari rimane un argomento complesso e in evoluzione che richiede un esame e un'analisi continui.