Aufdeckung der Evidenzlücke: Orphan Drugs vs. Non-Orphan Drugs in der deutschen Bewertung von Gesundheitstechnologien

Die deutsche HTA für Arzneimittel ist im Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) geregelt. Das AMNOG zielt darauf ab, die Kostenerstattung für Arzneimittelhersteller und die Ausgabenbelastung für das nationale Gesundheitssystem in Einklang zu bringen. Arzneimittel sind verpflichtet, sich einer Nutzenbewertung gegenüber einer bestehenden Standardtherapie zu unterziehen (die sogenannte zweckmäßige Vergleichstherapie [ACT]). Eine Nutzenbewertung ist bei der Markteinführung eines neu zugelassenen Arzneimittels mit einem neuen Wirkstoff in Deutschland oder bei neu zugelassenen Indikationen eines bereits bewerteten Arzneimittels verpflichtend. Basierend auf der klinischen Evidenz bewertet der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) den medizinischen Zusatznutzen anhand von sechs Kategorien ("groß", "erheblich", "gering", "gering", "nicht quantifizierbar", "kein Zusatznutzen" oder "weniger").

Für ODs wird ein medizinischer Zusatznutzen gesetzlich gewährt, und die Beurteilung des Ausmaßes basiert auf entscheidenden Nachweisen, ohne dass ein Vergleich mit einem ACT erforderlich ist. Wenn der Umsatz jedoch 30 Millionen Euro erreicht oder die Indikation den Status eines Orphan verliert, ist eine Neubewertung im Rahmen des Standardbewertungsverfahrens obligatorisch. Non-Orphan Drugs (Non-ODs), die zur regelmäßigen Nutzenbewertung verpflichtet sind, können ebenfalls einer Neubewertung unterzogen werden, entweder zwingend bei vorläufigen Entscheidungen (z.B. werden zusätzliche Daten vom G-BA angefordert) oder auf Antrag des Arzneimittelherstellers.

Die Nutzenbewertung ist die Grundlage für die Preisverhandlung für die Kostenerstattung zwischen dem Arzneimittelhersteller und dem GKV-SV-Spitzenverband. Nur Arzneimittel mit medizinischem Zusatznutzen können in der Preisverhandlung einen höheren Preis erzielen als die Kosten für die ACT. Innerhalb der ersten sechs Monate nach der Markteinführung kann der Hersteller den Einführungspreis frei festlegen, während der ausgehandelte Preis ab dem siebten Monat angewendet wird. Der Erstattungspreis für ein Medikament kann sich mit der Zeit weiter ändern, wenn Neubewertungen und neue Indikationen für das jeweilige Medikament die HTA und die anschließenden Preisverhandlungen durchlaufen.

Dieser Artikel untersucht die Ergebnisse einer eingehenden Analyse deutscher HTAs, die sich auf den Vergleich der Evidenzkriterien und der Preisgestaltung zwischen ODs und Nicht-ODs (sowohl für die Erstbewertung als auch für die Neubewertung) konzentriert, und zielt darauf ab, zu beleuchten, ob ODs im Vergleich zu Nicht-ODs keine Evidenz in HTA aufweisen.

In einer umfassenden Übersichtsarbeit wurden Nutzenbewertungen für ODs und Nicht-ODs von 2011 bis Mai 2024 aus einer Datenbank mit Daten des G-BA analysiert. Diese Analyse umfasste 959 Nutzenbewertungen. Davon handelte es sich bei 810 um Erstbewertungen von neu zugelassenen Arzneimitteln oder neu zugelassenen Indikationen eines Arzneimittels, während es sich bei 149 um Neubewertungen handelte, wobei einige Produkte für eine jeweilige Indikation mehr als einmal neu bewertet wurden. Die Analyse von 810 anfänglichen Nutzenbewertungen ergab, dass 27 % der Bewertungen ODs bewerteten, während 73 % Nicht-ODs waren. Insgesamt wurde für 15 % aller Bewertungen (7 % ODs und 8 % Non-ODs) eine Neubewertung durchgeführt.

Alle Neubewertungen wurden, falls zutreffend, mit der jeweiligen ursprünglichen Nutzenbewertung abgeglichen, um verwandte Bewertungen für dasselbe Medikament aufeinander abzustimmen. Die Daten wurden für ODs und Nicht-ODs extrahiert, wobei der Schwerpunkt auf Parametern wie der bewerteten Evidenz (Studientypen, Anzahl der Studien und Größe der Studien), dem Grad des gewährten Zusatznutzens und dem Preis lag. Die Evaluierungen konzentrierten sich auf Fälle mit einer Erstbewertung (60 ODs und 64 Nicht-ODs) und einer Neubewertung (54 ODs und 70 Nicht-ODs, was widerspiegelt, dass einige Arzneimittel den OD-Status aus der Prävalenzperspektive verloren und nach dem Standardverfahren als Nicht-ODs neu bewertet wurden) für eine bestimmte Indikation, um zu beurteilen, ob sich die Evidenz, das Nutzenniveau und der Preis zwischen der Erstbewertung und der Neubewertung geändert haben. und zum Vergleich zwischen ODs und Nicht-ODs.

Die Höhe des gewährten Zusatznutzens hängt von den vorgelegten Nachweisen ab. Bemerkenswert ist, dass die Gewährung "kein Zusatznutzen" für ODs in der Nutzenbewertung nicht anwendbar ist und der Standardgrad des medizinischen Zusatznutzens "nicht quantifizierbar" ist. Die meisten OD-Erstbewertungen führen zu einem "nicht quantifizierbaren" Nutzen (Abbildung 2). Für Nicht-ODs war die am häufigsten zugewiesene Leistungskategorie "kein Zusatznutzen". Die Verteilung eines gewährten Zusatznutzens in die Kategorien "erheblich" und "gering" war bei den Ersteinschätzungen für die Effektivität und die Nicht-Effektivität mehr oder weniger vergleichbar.

Abbildung 2. Gewährter Zusatznutzen bei Ersteinschätzungen

Schlüssel: Nein. –Zahl; OD – Orphan Drug.

Eine Analyse des Preisniveaus vor der Nutzenbewertung und nach der Preisverhandlung ergab eine Senkung des Einführungspreises durch das Verfahren einer Erstbewertung (OD: 18 % Rabatt; Nicht-OD: 22 % Rabatt). Eine Neubewertung führte zu einer weiteren Erhöhung des Preisnachlasses, wenn auch in geringerem Umfang (8 % Rabatt nach Neubewertung sowohl für OE als auch für Nicht-OD). Der Preisunterschied zwischen ODs und Nicht-ODs ist groß. Im Durchschnitt waren ODs etwa 10,2 bis 13,5 Mal teurer als Nicht-ODs. Dieser Kostenunterschied blieb bei der Einführung, nach der ersten Nutzenbewertung und über Neubewertungen hinweg bestehen (Daten nicht dargestellt).

Die Analysen zeigten eine Vergleichbarkeit der vorgelegten Evidenz, wobei RCTs die Evidenzbasis für die Mehrzahl der Bewertungen sowohl für ODs als auch für Nicht-ODs bildeten. Wie aus den Daten hervorgeht, ist der OD-Status nicht notwendigerweise mit einer mangelnden Qualität der Evidenz verbunden, die Gegenstand von Debatten war. Der Rückgang der in der Neubewertung akzeptierten Studien für OD unterstreicht jedoch die Schwierigkeiten bei der Bewältigung der ACT. Wie erwartet, führt die geringe Prävalenz im Zusammenhang mit seltenen Krankheiten zu Herausforderungen bei der Durchführung umfangreicher RCTs, die den Zusammenhang zwischen der Krankheitsprävalenz und der Qualität der Evidenz hervorheben. Es zeigte sich jedoch, dass Pharmaunternehmen trotz der oben genannten Einschränkungen qualitativ hochwertige Evidenz vorlegen, wobei eine beträchtliche Anzahl von RCTs für ODs durchgeführt wurde. 

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Medikamente, die für seltene Krankheiten entwickelt wurden, erhebliche Herausforderungen für Hersteller und HTA-Behörden darstellen. Während "Bewertungsprivilegien" die Verfügbarkeit von Therapien für schwer zu behandelnde seltene Erkrankungen verbessern, ist Vorsicht geboten, wenn evidenzbasierte medizinische Kriterien angewendet werden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass trotz der Hindernisse, mit denen ODs konfrontiert sind, qualitativ hochwertige Evidenz in Form von RCTs erbracht wird. Das HTA-System erkennt jedoch die gelegentliche Undurchführbarkeit von RCTs im Bereich der seltenen Krankheiten an und lässt gleichzeitig mehr Spielraum bei der Akzeptanz von Nicht-RCTs in OD-Bewertungen.

Obwohl in diesem Artikel nicht auf die Rechtfertigung der hohen Preise für ODs, ihre Wirksamkeitskorrelation oder die Gründe für den gewährten Zusatznutzen eingegangen wurde, ist eine weitere Evaluierung erforderlich, um diese Schlüsselaspekte und ihre Komplexität innerhalb des deutschen Gesundheitssystems zu analysieren. Das Zusammenspiel zwischen den Kosten von ODs, der Stärke der Evidenz, die sie bieten, und dem Nutzen, den sie für die Gesundheitssysteme bringen, bleibt ein komplexes und sich entwickelndes Thema, das eine kontinuierliche Prüfung und Analyse erfordert.