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Proiezioni pericolose: In che modo scelte sbagliate di modelli di sopravvivenza con dati immaturi possono fuorviare le decisioni di HTA e avere un impatto sui pazienti
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Henri Leleu, MD, PhD
Quanto possiamo fidarci delle proiezioni di sopravvivenza quando i dati sono ancora immaturi? Nelle valutazioni delle tecnologie sanitarie (HTA), la scelta del modello può fare la differenza tra evidenze solide e conclusioni fuorvianti.
L'importanza delle proiezioni di sopravvivenza nell'HTA
Quando si valuta il valore di un'innovazione in oncologia nel contesto delle valutazioni delle tecnologie sanitarie (HTA), la valutazione si concentra spesso sull'analisi costo-efficacia (CEA) o sull'analisi costi-utilità (CUA). Questi quadri valutano il valore che i nuovi trattamenti forniscono ai pazienti, tipicamente quantificato come anni di vita guadagnati, derivati dalla sopravvivenza globale (OS), o anni di vita liberi dal cancro, derivati dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS), rispetto ai costi dei trattamenti. Proiettare gli anni di vita guadagnati su un orizzonte di vita è fondamentale per l'HTA perché i benefici di una nuova terapia possono accumularsi per periodi prolungati, soprattutto per i trattamenti utilizzati nelle prime fasi della malattia o per quelli con il potenziale di cura.
È importante sottolineare che questi guadagni in anni di vita sono distinti dai valori mediani di OS o PFS. Le immunoterapie nel melanoma forniscono un chiaro esempio. Mentre la PFS mediana tra gli anticorpi CTLA-4 e le terapie anti-PD-1 differisce solo di pochi mesi, il tempo medio che i pazienti trascorrono senza progressione della malattia è significativamente maggiore per coloro che ricevono la terapia anti-PD-1. Questo perché le terapie anti-PD-1 sono associate a un plateau PFS, con oltre il 25% dei pazienti che rimane libero da progressione a 66 mesi, accumulando più anni senza progressione, rispetto a quelli trattati con anticorpi CTLA-4. In casi come questo, la PFS mediana non riesce a catturare con precisione il beneficio medio per i pazienti fornito dal trattamento e sono necessarie proiezioni nel corso della vita, ben oltre il tempo di sopravvivenza mediano.
Di conseguenza, i processi HTA pongono un'enfasi sostanziale sulla proiezione dei benefici di sopravvivenza nel corso della vita. Queste proiezioni si basano sui dati di studi randomizzati controllati (RCT). Tuttavia, gli RCT hanno spesso periodi di follow-up limitati al momento dell'ingresso nel mercato, portando ad alti tassi di censura dei diritti nei dati di sopravvivenza. Di conseguenza, i dati disponibili per le proiezioni di sopravvivenza sono spesso immaturi (cioè, con una notevole quantità di censura dei diritti) quando devono essere prese le decisioni normative e HTA iniziali.
Di conseguenza, i processi HTA pongono un'enfasi sostanziale sulla proiezione dei benefici di sopravvivenza nel corso della vita. Queste proiezioni si basano sui dati di studi randomizzati controllati (RCT). Tuttavia, gli RCT hanno spesso periodi di follow-up limitati al momento dell'ingresso nel mercato, portando ad alti tassi di censura dei diritti nei dati di sopravvivenza. Di conseguenza, i dati disponibili per le proiezioni di sopravvivenza sono spesso immaturi (cioè, con una notevole quantità di censura dei diritti) quando devono essere prese le decisioni normative e HTA iniziali.
Crescente affidamento su dati di sopravvivenza immaturi nell'HTA oncologica
Per stimare i risultati di sopravvivenza a lungo termine, vengono impiegate funzioni di sopravvivenza parametriche e tecniche di estrapolazione, che si basano su ipotesi sulle funzioni di pericolo derivate dai dati osservati. Le attuali raccomandazioni del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Regno Unito sostengono l'adattamento di sei modelli parametrici standard, esponenziale, Weibull, Gompertz, log-logistico, log-normale e gamma generalizzato, ai dati di sopravvivenza. Questi modelli vengono valutati valutando la loro bontà di adattamento attraverso l'ispezione visiva e metriche come l'Akaike Information Criterion (AIC), oltre a considerare la plausibilità delle code estrapolate utilizzando dati esterni, opinioni di esperti e ragionamenti biologici. Se nessuno dei modelli parametrici standard è adatto ai dati di sopravvivenza osservati, è possibile utilizzare approcci di modellazione più flessibili e complessi, come i modelli parametrici spline. È importante riconoscere che questi modelli più flessibili sono stati progettati per fornire un migliore adattamento ai dati di sopravvivenza osservati, in particolare quando i dati mostrano modelli di rischio complessi, come nel caso delle immunoterapie. Questo processo di modellizzazione è essenziale per generare solide proiezioni di sopravvivenza a lungo termine, che in ultima analisi supportano il processo decisionale che influisce sull'accesso dei pazienti ai trattamenti e sull'allocazione delle risorse sanitarie.
In oncologia, questo processo è stato ostacolato dalla crescente dipendenza da dati di sopravvivenza immaturi. Ad esempio, tra il 2015 e il 2017, il 41% delle valutazioni di singole tecnologie sul cancro condotte dal NICE si basava su dati di sopravvivenza immaturi. Questa percentuale è salita al 56% per le valutazioni pubblicate tra il 2018 e il 2022.
Questa tendenza verso l'utilizzo di dati meno maturi nelle presentazioni HTA solleva importanti domande sulla selezione ottimale del modello. Mentre i modelli parametrici standard rimangono ampiamente utilizzati, l'adozione di modelli flessibili come i modelli spline, nelle recenti presentazioni HTA, è aumentata. Sebbene questi modelli spesso forniscano un adattamento migliore ai dati osservati, ciò non si traduce necessariamente in proiezioni a lungo termine più affidabili.
Le attuali linee guida raccomandano di selezionare il modello che meglio si adatta ai dati disponibili, incluso il confronto dell'accuratezza a lungo termine utilizzando dati esterni e utilizzando l'opinione di esperti e il ragionamento biologico. Tuttavia, in particolare nel contesto di studi a braccio singolo e di adattamento indipendente dei bracci di intervento e di confronto, l'accesso ai dati esterni a lungo termine è spesso limitato, mentre il ricorso all'opinione di esperti e al ragionamento biologico può mancare di sufficiente robustezza. In tali situazioni, i dati del mondo reale possono fornire preziose prove supplementari per valutare la plausibilità della coda e rafforzare le proiezioni a lungo termine.
All'ISPOR Europe 2025 di Glasgow, abbiamo esaminato se le estrapolazioni di sopravvivenza debbano dare priorità all'adattamento dei dati esistenti o alla riduzione dell'incertezza futura quando i dati di sopravvivenza sono limitati. Ci siamo concentrati sui modelli parametrici standard che sono i più utilizzati nelle presentazioni HTA.
In oncologia, questo processo è stato ostacolato dalla crescente dipendenza da dati di sopravvivenza immaturi. Ad esempio, tra il 2015 e il 2017, il 41% delle valutazioni di singole tecnologie sul cancro condotte dal NICE si basava su dati di sopravvivenza immaturi. Questa percentuale è salita al 56% per le valutazioni pubblicate tra il 2018 e il 2022.
Questa tendenza verso l'utilizzo di dati meno maturi nelle presentazioni HTA solleva importanti domande sulla selezione ottimale del modello. Mentre i modelli parametrici standard rimangono ampiamente utilizzati, l'adozione di modelli flessibili come i modelli spline, nelle recenti presentazioni HTA, è aumentata. Sebbene questi modelli spesso forniscano un adattamento migliore ai dati osservati, ciò non si traduce necessariamente in proiezioni a lungo termine più affidabili.
Le attuali linee guida raccomandano di selezionare il modello che meglio si adatta ai dati disponibili, incluso il confronto dell'accuratezza a lungo termine utilizzando dati esterni e utilizzando l'opinione di esperti e il ragionamento biologico. Tuttavia, in particolare nel contesto di studi a braccio singolo e di adattamento indipendente dei bracci di intervento e di confronto, l'accesso ai dati esterni a lungo termine è spesso limitato, mentre il ricorso all'opinione di esperti e al ragionamento biologico può mancare di sufficiente robustezza. In tali situazioni, i dati del mondo reale possono fornire preziose prove supplementari per valutare la plausibilità della coda e rafforzare le proiezioni a lungo termine.
All'ISPOR Europe 2025 di Glasgow, abbiamo esaminato se le estrapolazioni di sopravvivenza debbano dare priorità all'adattamento dei dati esistenti o alla riduzione dell'incertezza futura quando i dati di sopravvivenza sono limitati. Ci siamo concentrati sui modelli parametrici standard che sono i più utilizzati nelle presentazioni HTA.
Dare priorità all'accuratezza a lungo termine rispetto all'adattamento
Abbiamo presentato un'analisi che utilizzava i dati OS e PFS di una serie diversificata di recenti studi oncologici che presentavano set di dati sufficientemente maturi. I dati richiesti sono stati ottenuti digitalizzando le curve di sopravvivenza Kaplan-Meier (KM) pubblicate e generando set di dati pseudo-a livello di paziente, inclusa la censura, secondo la metodologia raccomandata dal NICE. Gli studi clinici selezionati per questo studio includevano CLEAR, CM-649, COU-AA-301, KEYNOTE-A39, KEYNOTE-A39 (8/8/24), SUNLIGHT e TROPICS-02. Per ciascuno di questi studi, abbiamo creato set di dati aggiuntivi e più immaturi censurando artificialmente i dati a diverse soglie di evento: 60%-70%, 50%, 30% e 20%. Ciò è stato ottenuto censurando tutti i pazienti rimanenti dopo il raggiungimento della soglia di eventi specificata, simulando così set di dati con livelli crescenti di immaturità.
Successivamente, abbiamo eseguito l'estrapolazione di sopravvivenza secondo le linee guida standard per la presentazione dell'HTA. Le estrapolazioni sono state condotte utilizzando cinque modelli parametrici standard che sono i più utilizzati nella presentazione dell'HTA: gamma generalizzata, Weibull, esponenziale, log-normale e log-logistica. Questi modelli sono stati applicati a tutti i set di dati per prevedere i risultati di sopravvivenza a lungo termine. L'accuratezza predittiva di ciascuna estrapolazione è stata valutata utilizzando il tempo medio di sopravvivenza ristretto (RMST). L'RMST rappresenta il tempo medio di sopravvivenza limitato a un tempo massimo di follow-up specificato, che nel nostro caso corrispondeva alla durata massima osservata per ciascuna curva KM. Per quantificare l'accuratezza delle proiezioni di sopravvivenza, abbiamo calcolato la differenza media assoluta, la differenza relativa e l'errore al quadrato tra l'RMST derivato dalle curve KM nei dati osservati e pubblicati e l'RMST previsto da ciascun modello parametrico.
Come previsto, come illustrato nella Figura 1, la variazione nell'RMST estrapolato era elevata per i modelli stimati con un follow-up limitato (p. es., con oltre il 25% degli eventi censurati). Con i dati selezionati e i livelli di censura esplorati, le proiezioni potrebbero essere fino al 60% in meno rispetto ai dati KM più maturi. Questo non è sorprendente ed è stato visto in precedenti lavori simili. Tuttavia, la potenziale incertezza è importante. Ciò potrebbe tradursi in un raddoppio o dimezzamento dei risultati CEA o CUA quando saranno disponibili dati più maturi, modificando radicalmente la conclusione dell'HTA e potenzialmente influenzando le decisioni di rimborso e l'accesso dei pazienti. La maggior parte delle funzioni ha funzionato in modo simile quando applicata a dati maturi, mostrando differenze medie inferiori al 2,5% tra i risultati RMST previsti e KM, in particolare per la funzione più adatta. Ciò indica che l'adattamento del modello ai dati disponibili ha un'influenza minore sui risultati rispetto alla scelta di una funzione con un comportamento di proiezione a lungo termine più affidabile.
Figura 1. Differenze RMST relative tra livelli di censura e funzioni di estrapolazione
Successivamente, abbiamo eseguito l'estrapolazione di sopravvivenza secondo le linee guida standard per la presentazione dell'HTA. Le estrapolazioni sono state condotte utilizzando cinque modelli parametrici standard che sono i più utilizzati nella presentazione dell'HTA: gamma generalizzata, Weibull, esponenziale, log-normale e log-logistica. Questi modelli sono stati applicati a tutti i set di dati per prevedere i risultati di sopravvivenza a lungo termine. L'accuratezza predittiva di ciascuna estrapolazione è stata valutata utilizzando il tempo medio di sopravvivenza ristretto (RMST). L'RMST rappresenta il tempo medio di sopravvivenza limitato a un tempo massimo di follow-up specificato, che nel nostro caso corrispondeva alla durata massima osservata per ciascuna curva KM. Per quantificare l'accuratezza delle proiezioni di sopravvivenza, abbiamo calcolato la differenza media assoluta, la differenza relativa e l'errore al quadrato tra l'RMST derivato dalle curve KM nei dati osservati e pubblicati e l'RMST previsto da ciascun modello parametrico.
Come previsto, come illustrato nella Figura 1, la variazione nell'RMST estrapolato era elevata per i modelli stimati con un follow-up limitato (p. es., con oltre il 25% degli eventi censurati). Con i dati selezionati e i livelli di censura esplorati, le proiezioni potrebbero essere fino al 60% in meno rispetto ai dati KM più maturi. Questo non è sorprendente ed è stato visto in precedenti lavori simili. Tuttavia, la potenziale incertezza è importante. Ciò potrebbe tradursi in un raddoppio o dimezzamento dei risultati CEA o CUA quando saranno disponibili dati più maturi, modificando radicalmente la conclusione dell'HTA e potenzialmente influenzando le decisioni di rimborso e l'accesso dei pazienti. La maggior parte delle funzioni ha funzionato in modo simile quando applicata a dati maturi, mostrando differenze medie inferiori al 2,5% tra i risultati RMST previsti e KM, in particolare per la funzione più adatta. Ciò indica che l'adattamento del modello ai dati disponibili ha un'influenza minore sui risultati rispetto alla scelta di una funzione con un comportamento di proiezione a lungo termine più affidabile.
Figura 1. Differenze RMST relative tra livelli di censura e funzioni di estrapolazione
Chiave: RMST – tempo medio di sopravvivenza limitato.
È interessante notare che diverse funzioni hanno dimostrato diversi livelli di accuratezza a lungo termine (Figura 2). Le funzioni log-normali ed esponenziali avevano ciascuna circa il ±6% di incertezza complessiva, mentre la funzione gamma generalizzata diventava sempre più instabile con l'aumentare delle soglie di censura. La maggior parte delle funzioni tendeva a sottostimare le proiezioni di sopravvivenza a lungo termine, sebbene la funzione esponenziale generalmente sovrastimasse i guadagni di sopravvivenza. Tra i modelli sottostimati, le funzioni log-normali e log-logistiche hanno prodotto in media le stime a lungo termine più accurate. Questi risultati sollevano una domanda importante quando si selezionano i modelli di sopravvivenza per le proiezioni a lungo termine: dovremmo dare la priorità all'adattamento dei dati KM disponibili, ignorando potenzialmente le incertezze nei set di dati immaturi, o scegliere modelli che producano proiezioni medie a lungo termine migliori? Un'alternativa alle attuali linee guida potrebbe essere quella di concentrarsi sulla selezione di funzioni che forniscano una maggiore accuratezza predittiva a lungo termine piuttosto che solo un adattamento a breve termine.
Figura 2. Differenza media RMST rispetto a KM (0%-10%, 10%-30%, 30%-50% >50%) tra livelli di censura e funzioni di estrapolazione
Figura 2. Differenza media RMST rispetto a KM (0%-10%, 10%-30%, 30%-50% >50%) tra livelli di censura e funzioni di estrapolazione
Chiave: KM – Kaplan–Meier; RMST – tempo medio di sopravvivenza limitato.
Questi risultati sottolineano la necessità di rivalutare le linee guida metodologiche al mutare delle circostanze. Man mano che i dati di sopravvivenza diventano più immaturi e le funzioni di pericolo diventano più complesse, vale la pena riconsiderare se gli approcci tradizionali sono ancora appropriati. Fornire un HTA accurato richiede un miglioramento continuo per garantire che i pazienti ricevano un trattamento ottimale e che le risorse sanitarie siano utilizzate in modo efficace. In Cencora, promuovere l'innovazione e le competenze rimane una priorità.
Questi risultati sottolineano la necessità di rivalutare le linee guida metodologiche al mutare delle circostanze. Man mano che i dati di sopravvivenza diventano più immaturi e le funzioni di pericolo diventano più complesse, vale la pena riconsiderare se gli approcci tradizionali sono ancora appropriati. Fornire un HTA accurato richiede un miglioramento continuo per garantire che i pazienti ricevano un trattamento ottimale e che le risorse sanitarie siano utilizzate in modo efficace. In Cencora, promuovere l'innovazione e le competenze rimane una priorità.
Fonti elencate di seguito.
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Fonti
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