Artikel
Gevaarlijke projecties: Hoe slechte keuzes voor overlevingsmodellen met onvolwassen gegevens HTA-beslissingen kunnen misleiden en patiënten kunnen beïnvloeden
-
Henri Leleu, MD, PhD
In hoeverre kunnen we overlevingsprognoses vertrouwen als de gegevens nog onvolwassen zijn? Bij beoordelingen van gezondheidstechnologie (HTA's) kan de keuze van het model het verschil maken tussen robuust bewijs en misleidende conclusies.
Het belang van overlevingsprojecties in HTA
Bij het beoordelen van de waarde van een innovatie in de oncologie in de context van health technology assessments (HTA's), is de evaluatie vaak gericht op kosteneffectiviteitsanalyse (CEA) of kostenutiliteitsanalyse (CUA). Deze kaders beoordelen de waarde die nieuwe behandelingen bieden aan patiënten, doorgaans gekwantificeerd als gewonnen levensjaren, afgeleid van totale overleving (OS), of levensjaren vrij van kanker, afgeleid van progressievrije overleving (PFS), in verhouding tot de kosten van de behandelingen. Het projecteren van de gewonnen levensjaren over een levenslange horizon is van fundamenteel belang voor HTA, omdat de voordelen van een nieuwe therapie zich over langere perioden kunnen opstapelen, vooral voor behandelingen die worden gebruikt in eerdere ziektestadia of behandelingen met het potentieel om te genezen.
Belangrijk is dat deze winst in levensjaren verschilt van de mediane OS- of PFS-waarden. Immunotherapieën bij melanoom zijn een duidelijk voorbeeld. Hoewel de mediane PFS tussen CTLA-4-antilichamen en anti-PD-1-therapieën slechts enkele maanden verschilt, is de gemiddelde tijd die patiënten doorbrengen zonder ziekteprogressie significant groter voor degenen die anti-PD-1-therapie krijgen. Dit komt omdat anti-PD-1-therapieën geassocieerd zijn met een PFS-plateau, waarbij meer dan 25% van de patiënten na 66 maanden progressievrij blijft en meer jaren zonder progressie opbouwt in vergelijking met degenen die worden behandeld met CTLA-4-antilichamen. In dergelijke gevallen slaagt de mediane PFS er niet in om het gemiddelde voordeel van de behandeling voor patiënten nauwkeurig vast te leggen, en zijn levenslange projecties nodig, veel langer dan de mediane overlevingstijd.
Als gevolg hiervan leggen HTA-processen veel nadruk op het projecteren van levenslange overlevingsvoordelen. Deze prognoses zijn gebaseerd op gegevens uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's). RCT's hebben echter vaak beperkte follow-upperioden op het moment van markttoetreding, wat leidt tot hoge percentages van rechtscensuur in de overlevingsgegevens. Bijgevolg zijn de gegevens die beschikbaar zijn voor overlevingsprognoses vaak onvolwassen (d.w.z. met een aanzienlijke hoeveelheid rechtscensuur) wanneer de eerste regelgevende en EGT-beslissingen moeten worden genomen.
Als gevolg hiervan leggen HTA-processen veel nadruk op het projecteren van levenslange overlevingsvoordelen. Deze prognoses zijn gebaseerd op gegevens uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's). RCT's hebben echter vaak beperkte follow-upperioden op het moment van markttoetreding, wat leidt tot hoge percentages van rechtscensuur in de overlevingsgegevens. Bijgevolg zijn de gegevens die beschikbaar zijn voor overlevingsprognoses vaak onvolwassen (d.w.z. met een aanzienlijke hoeveelheid rechtscensuur) wanneer de eerste regelgevende en EGT-beslissingen moeten worden genomen.
Toenemende afhankelijkheid van onvolwassen overlevingsgegevens in oncologische HTA
Om de overlevingsresultaten op lange termijn te schatten, worden parametrische overlevingsfuncties en extrapolatietechnieken gebruikt, die gebaseerd zijn op aannames over gevarenfuncties die zijn afgeleid van waargenomen gegevens. De huidige aanbevelingen van het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) van het Verenigd Koninkrijk pleiten voor het aanpassen van zes standaard parametrische modellen, exponentieel, Weibull, Gompertz, log-logistisch, log-normaal en gegeneraliseerd gamma, aan overlevingsgegevens. Deze modellen worden geëvalueerd door hun geschiktheid te beoordelen door middel van visuele inspectie en statistieken zoals het Akaike Information Criterion (AIC), en door de plausibiliteit van geëxtrapoleerde staarten te overwegen met behulp van externe gegevens, de mening van experts en biologisch redeneren. Als geen van de standaard parametrische modellen geschikt is voor de waargenomen overlevingsgegevens, kunnen flexibelere en complexere modelleringsbenaderingen, zoals parametrische spline-modellen, worden gebruikt. Het is belangrijk om te erkennen dat deze flexibelere modellen zijn ontworpen om beter geschikt te zijn voor waargenomen overlevingsgegevens, vooral wanneer de gegevens complexe gevarenpatronen vertonen, zoals het geval is bij immunotherapieën. Dit modelleringsproces is essentieel voor het genereren van robuuste overlevingsprognoses op lange termijn, die uiteindelijk de besluitvorming ondersteunen die van invloed is op de toegang van patiënten tot behandelingen en de toewijzing van zorgmiddelen.
In de oncologie wordt dit proces belemmerd door de groeiende afhankelijkheid van onvolwassen overlevingsgegevens. Tussen 2015 en 2017 was bijvoorbeeld 41% van de door NICE uitgevoerde beoordelingen van kanker gebaseerd op onvolwassen overlevingsgegevens. Dit percentage steeg tot 56% voor taxaties die tussen 2018 en 2022 werden gepubliceerd.
Deze trend naar het gebruik van minder volwassen gegevens in HTA-inzendingen roept belangrijke vragen op over de optimale modelselectie. Hoewel standaard parametrische modellen nog steeds veel worden gebruikt, is de acceptatie van flexibele modellen zoals spline-modellen, in recente HTA-inzendingen, toegenomen. Hoewel deze modellen vaak beter aansluiten bij de waargenomen gegevens, vertaalt dit zich niet noodzakelijkerwijs in betrouwbaardere langetermijnprojecties.
De huidige richtlijnen bevelen aan om het model te selecteren dat het beste past bij de beschikbare gegevens, inclusief het vergelijken van nauwkeurigheid op lange termijn met behulp van externe gegevens en het gebruik van de mening van experts en biologische redenering. Met name in de context van eenarmige proeven en onafhankelijke aanpassing van interventie- en vergelijkingsarmen is de toegang tot externe gegevens op lange termijn echter vaak beperkt, terwijl het vertrouwen op de mening van deskundigen en biologische redeneringen mogelijk onvoldoende robuust is. In dergelijke situaties kunnen real-world gegevens waardevol aanvullend bewijs leveren om de plausibiliteit van de staart te beoordelen en langetermijnprojecties te versterken.
Op ISPOR Europe 2025 in Glasgow onderzochten we of overlevingsextrapolaties prioriteit moeten geven aan het aanpassen van bestaande gegevens of het verminderen van toekomstige onzekerheid wanneer overlevingsgegevens beperkt zijn. We hebben ons gericht op standaard parametrische modellen die het meest worden gebruikt in HTA-inzendingen.
In de oncologie wordt dit proces belemmerd door de groeiende afhankelijkheid van onvolwassen overlevingsgegevens. Tussen 2015 en 2017 was bijvoorbeeld 41% van de door NICE uitgevoerde beoordelingen van kanker gebaseerd op onvolwassen overlevingsgegevens. Dit percentage steeg tot 56% voor taxaties die tussen 2018 en 2022 werden gepubliceerd.
Deze trend naar het gebruik van minder volwassen gegevens in HTA-inzendingen roept belangrijke vragen op over de optimale modelselectie. Hoewel standaard parametrische modellen nog steeds veel worden gebruikt, is de acceptatie van flexibele modellen zoals spline-modellen, in recente HTA-inzendingen, toegenomen. Hoewel deze modellen vaak beter aansluiten bij de waargenomen gegevens, vertaalt dit zich niet noodzakelijkerwijs in betrouwbaardere langetermijnprojecties.
De huidige richtlijnen bevelen aan om het model te selecteren dat het beste past bij de beschikbare gegevens, inclusief het vergelijken van nauwkeurigheid op lange termijn met behulp van externe gegevens en het gebruik van de mening van experts en biologische redenering. Met name in de context van eenarmige proeven en onafhankelijke aanpassing van interventie- en vergelijkingsarmen is de toegang tot externe gegevens op lange termijn echter vaak beperkt, terwijl het vertrouwen op de mening van deskundigen en biologische redeneringen mogelijk onvoldoende robuust is. In dergelijke situaties kunnen real-world gegevens waardevol aanvullend bewijs leveren om de plausibiliteit van de staart te beoordelen en langetermijnprojecties te versterken.
Op ISPOR Europe 2025 in Glasgow onderzochten we of overlevingsextrapolaties prioriteit moeten geven aan het aanpassen van bestaande gegevens of het verminderen van toekomstige onzekerheid wanneer overlevingsgegevens beperkt zijn. We hebben ons gericht op standaard parametrische modellen die het meest worden gebruikt in HTA-inzendingen.
Prioriteit geven aan nauwkeurigheid op lange termijn boven pasvorm
We presenteerden een analyse die gebruik maakte van OS- en PFS-gegevens uit een diverse reeks recente oncologische onderzoeken met voldoende volwassen datasets. De vereiste gegevens werden verkregen door de gepubliceerde Kaplan-Meier (KM) overlevingscurves te digitaliseren en datasets op pseudo-patiëntniveau te genereren, inclusief censuur, volgens de door NICE aanbevolen methodologie. De klinische onderzoeken die voor deze studie werden geselecteerd, waren onder meer CLEAR, CM-649, COU-AA-301, KEYNOTE-A39, KEYNOTE-A39 (8/8/24), SUNLIGHT en TROPICS-02. Voor elk van deze onderzoeken hebben we aanvullende, meer onvolwassen datasets gemaakt door de gegevens kunstmatig rechts te censureren op verschillende gebeurtenisdrempels: 60%-70%, 50%, 30% en 20%. Dit werd bereikt door alle resterende patiënten te censureren nadat de gespecificeerde gebeurtenisdrempel was bereikt, waardoor datasets met toenemende niveaus van onvolwassenheid werden gesimuleerd.
Hierna hebben we overlevingsextrapolatie uitgevoerd volgens de standaard HTA-indieningsrichtlijnen. Extrapolaties werden uitgevoerd met behulp van vijf standaard parametrische modellen die het meest worden gebruikt bij het indienen van HTA: gegeneraliseerd gamma, Weibull, exponentieel, log-normaal en log-logistisch. Deze modellen werden toegepast op alle datasets om overlevingsresultaten op lange termijn te voorspellen. De voorspellende nauwkeurigheid van elke extrapolatie werd beoordeeld met behulp van de beperkte gemiddelde overlevingstijd (RMST). De RMST vertegenwoordigt de gemiddelde overlevingstijd beperkt tot een gespecificeerde maximale follow-uptijd, die in ons geval overeenkwam met de maximaal waargenomen duur voor elke KM-curve. Om de nauwkeurigheid van de overlevingsprojecties te kwantificeren, berekenden we het absolute gemiddelde verschil, het relatieve verschil en de kwadratische fout tussen de RMST afgeleid van de KM-curven in de waargenomen, gepubliceerde gegevens en de RMST voorspeld door elk parametrisch model.
Zoals verwacht, zoals geïllustreerd in figuur 1, was de variatie in de geëxtrapoleerde RMST hoog voor modellen die werden geschat met beperkte follow-up (bijv. met meer dan 25% van de gebeurtenissen gecensureerd). Met de geselecteerde gegevens en censuurniveaus onderzocht, kunnen projecties tot 60% afwijken in vergelijking met de meer volwassen KM-gegevens. Dit is niet verwonderlijk en is gezien in eerder soortgelijk werk. Potentiële onzekerheid is echter belangrijk. Dit zou zich kunnen vertalen in een verdubbeling of halvering van de CEA- of CUA-resultaten wanneer er meer volwassen gegevens beschikbaar zijn, waardoor de HTA-conclusie radicaal wordt gewijzigd en mogelijk de vergoedingsbeslissingen en de toegang voor patiënten worden beïnvloed. De meeste functies presteerden op dezelfde manier wanneer ze werden toegepast op volwassen gegevens, met gemiddelde verschillen van minder dan 2,5% tussen geprojecteerde en KM RMST-resultaten, met name voor de best passende functie. Dit geeft aan dat het model dat past bij de beschikbare gegevens minder invloed heeft op de uitkomsten dan de keuze voor een functie met betrouwbaarder projectiegedrag op de lange termijn.
Figuur 1. Relatieve RMST-verschillen tussen censuurniveaus en extrapolatiefuncties
Hierna hebben we overlevingsextrapolatie uitgevoerd volgens de standaard HTA-indieningsrichtlijnen. Extrapolaties werden uitgevoerd met behulp van vijf standaard parametrische modellen die het meest worden gebruikt bij het indienen van HTA: gegeneraliseerd gamma, Weibull, exponentieel, log-normaal en log-logistisch. Deze modellen werden toegepast op alle datasets om overlevingsresultaten op lange termijn te voorspellen. De voorspellende nauwkeurigheid van elke extrapolatie werd beoordeeld met behulp van de beperkte gemiddelde overlevingstijd (RMST). De RMST vertegenwoordigt de gemiddelde overlevingstijd beperkt tot een gespecificeerde maximale follow-uptijd, die in ons geval overeenkwam met de maximaal waargenomen duur voor elke KM-curve. Om de nauwkeurigheid van de overlevingsprojecties te kwantificeren, berekenden we het absolute gemiddelde verschil, het relatieve verschil en de kwadratische fout tussen de RMST afgeleid van de KM-curven in de waargenomen, gepubliceerde gegevens en de RMST voorspeld door elk parametrisch model.
Zoals verwacht, zoals geïllustreerd in figuur 1, was de variatie in de geëxtrapoleerde RMST hoog voor modellen die werden geschat met beperkte follow-up (bijv. met meer dan 25% van de gebeurtenissen gecensureerd). Met de geselecteerde gegevens en censuurniveaus onderzocht, kunnen projecties tot 60% afwijken in vergelijking met de meer volwassen KM-gegevens. Dit is niet verwonderlijk en is gezien in eerder soortgelijk werk. Potentiële onzekerheid is echter belangrijk. Dit zou zich kunnen vertalen in een verdubbeling of halvering van de CEA- of CUA-resultaten wanneer er meer volwassen gegevens beschikbaar zijn, waardoor de HTA-conclusie radicaal wordt gewijzigd en mogelijk de vergoedingsbeslissingen en de toegang voor patiënten worden beïnvloed. De meeste functies presteerden op dezelfde manier wanneer ze werden toegepast op volwassen gegevens, met gemiddelde verschillen van minder dan 2,5% tussen geprojecteerde en KM RMST-resultaten, met name voor de best passende functie. Dit geeft aan dat het model dat past bij de beschikbare gegevens minder invloed heeft op de uitkomsten dan de keuze voor een functie met betrouwbaarder projectiegedrag op de lange termijn.
Figuur 1. Relatieve RMST-verschillen tussen censuurniveaus en extrapolatiefuncties
Sleutel: RMST – beperkte gemiddelde overlevingstijd.
Interessant is dat verschillende functies verschillende niveaus van nauwkeurigheid op lange termijn vertoonden (Figuur 2). Log-normale en exponentiële functies hadden elk een totale onzekerheid van ongeveer ±6%, terwijl de gegeneraliseerde gammafunctie steeds onstabieler werd naarmate de censuurdrempels toenamen. De meeste functies hadden de neiging om overlevingsprognoses op lange termijn te onderschatten, hoewel de exponentiële functie over het algemeen de overlevingswinst overschatte. Van de onderschatte modellen produceerden log-normale en log-logistische functies gemiddeld de meest nauwkeurige langetermijnschattingen. Deze bevindingen roepen een belangrijke vraag op bij het selecteren van overlevingsmodellen voor langetermijnprojecties: moeten we prioriteit geven aan het aanpassen van beschikbare KM-gegevens, mogelijk onzekerheden in onvolwassen datasets negeren, of modellen kiezen die betere gemiddelde langetermijnprojecties opleveren? Een alternatief voor de huidige richtlijnen zou kunnen zijn om te focussen op het selecteren van functies die een grotere voorspellende nauwkeurigheid op de lange termijn bieden in plaats van alleen op korte termijn.
Figuur 2. Gemiddeld RMST-verschil versus KM (0%-10%, 10%-30%, 30%-50%, >50%) tussen censuurniveaus en extrapolatiefuncties
Figuur 2. Gemiddeld RMST-verschil versus KM (0%-10%, 10%-30%, 30%-50%, >50%) tussen censuurniveaus en extrapolatiefuncties
Sleutel: KM - Kaplan-Meier; RMST – beperkte gemiddelde overlevingstijd.
Deze resultaten benadrukken de noodzaak om methodologische richtlijnen opnieuw te beoordelen naarmate de omstandigheden veranderen. Naarmate overlevingsgegevens onvolwassener worden en gevarenfuncties complexer worden, is het de moeite waard om te heroverwegen of traditionele benaderingen nog steeds geschikt zijn. Het leveren van nauwkeurige HTA vereist voortdurende verbetering om ervoor te zorgen dat patiënten een optimale behandeling krijgen en dat zorgmiddelen effectief worden gebruikt. Bij Cencora blijft het bevorderen van innovatie en expertise een prioriteit.
Deze resultaten benadrukken de noodzaak om methodologische richtlijnen opnieuw te beoordelen naarmate de omstandigheden veranderen. Naarmate overlevingsgegevens onvolwassener worden en gevarenfuncties complexer worden, is het de moeite waard om te heroverwegen of traditionele benaderingen nog steeds geschikt zijn. Het leveren van nauwkeurige HTA vereist voortdurende verbetering om ervoor te zorgen dat patiënten een optimale behandeling krijgen en dat zorgmiddelen effectief worden gebruikt. Bij Cencora blijft het bevorderen van innovatie en expertise een prioriteit.
Bronnen hieronder vermeld.
Disclaimer:
Dit artikel geeft een overzicht van Cencora's begrip van het onderwerp op basis van algemeen beschikbare informatie op het moment van schrijven (zie vermelde bronnen) en de expertise van de auteurs op dit gebied. Aanbevelingen in het artikel zijn mogelijk niet op alle situaties van toepassing en vormen geen juridisch advies; Lezers mogen niet op het artikel vertrouwen bij het nemen van beslissingen met betrekking tot de besproken onderwerpen.
Neem contact op met ons team
Ons ervaren team van waarde-experts creëert op basis van bewijsmateriaal, beleidsinzichten en marktinformatie effectieve strategieën voor toegang tot wereldwijde markten. We maken u wegwijs in de complexe wereld van de gezondheidszorg in verschillende delen van de wereld. Neem contact op om te ontdekken hoe we uw doelen kunnen ondersteunen.
Bronnen
- Bakker LJ, Thielen FW, Redekop WK, Groot CU, Blommestein HM. Extrapolatie van empirische overlevingsgegevens op lange termijn: de impact van bijgewerkte follow-upgegevens en parametrische extrapolatiemethoden op overlevingsschattingen bij multipel myeloom. BMC Med Res Methodol. 2023; 23(1):132. Doi: 10.1186/s12874-023-01952-2. PMID: 37248477; PMCID: PMC10226243.
- Bullement A, Meng Y, Cooper M, et al. Een beoordeling en validatie van de algehele overlevingsextrapolatie in gezondheidstechnologiebeoordelingen van kankerimmunotherapie door het National Institute for Health and Care Excellence: hoe verhield de aanvankelijke beste schatting zich tot onderzoeksgegevens die vervolgens beschikbaar werden gesteld? J Med Econ. 2019; 22(3):205-214. Doi: 10.1080/13696998.2018.1547303. EPUB 2018 30 november. PMID: 30422080.
- Everest L, Blommaert S, Chu RW, Chan KKW, Parmar A. Parametrische overlevingsextrapolatie van vroege overlevingsgegevens in economische analyses: een vergelijking van geprojecteerde versus waargenomen bijgewerkte overleving. Waarde gezondheid. 2022; 25(4):622-629. Doi: 10.1016/j.jval.2021.10.004. EPUB 2021 24 november. PMID: 35365306.
- Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. . Abirateronacetaat voor de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker: definitieve analyse van de totale overleving van de COU-AA-301 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie. Lancet Oncol. 2012; 13(10):983-992. Doi: 10.1016/S1470-2045(12)70379-0. EPUB 2012 18 september. Erratum in: Lancet Oncol. 2012; 13(11):e464. Erratum in: Lancet Oncol. 2014; 15(9):e365. PMID: 22995653.
- Gibbons CL, Latimer NR. Prevalentie van onvolwassen overlevingsgegevens voor geneesmiddelen tegen kanker die tussen 2018 en 2022 aan het National Institute for Health and Care Excellence zijn gepresenteerd. Waarde gezondheid. 2025; 28(3):406-414. Doi: 10.1016/j.jval.2024.11.013. EPUB 2024 24 december. PMID: 39725010.
- Gray J, Sullivan T, Latimer NR, et al. Extrapolatie van overlevingscurves met behulp van standaard parametrische modellen en flexibele parametrische spline-modellen: vergelijkingen in grote registercohorten met gevorderde kanker. Med Decis Making. 2021; 41(2):179-193. Doi: 10.1177/0272989X20978958. EPUB 2020 22 december. PMID: 33349137.
- Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. Eerstelijns nivolumab plus chemotherapie versus chemotherapie alleen voor gevorderd maag-, gastro-oesofageale junctie en oesofageaal adenocarcinoom (CheckMate 649): een gerandomiseerde, open-label, fase 3-studie. Lancet. 2021; 398(10294):27-40. Doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2. EPUB 2021 5 juni. PMID: 34102137; PMCID: PMC8436782.
- Kang J, Cairns J, Latimer NR, Duffield S, Verdriet R. Een beoordeling van de volwassenheid van gegevens over de overleving van kanker die worden gebruikt in economische modellen voor de beoordelingen van één technologie van het National Institute for Health and Care Excellence. Waarde gezondheid. 2025; 28(11):1705-1713. Doi: 10.1016/j.jval.2025.07.010. EPUB 2025 22 juli. PMID: 40706705.
- Latimer N. NICE DSU Technisch ondersteuningsdocument 14: Overlevingsanalyse uitvoeren voor economische evaluaties naast klinische onderzoeken - extrapolatie met gegevens op patiëntniveau. Sheffield (Verenigd Koninkrijk): Decision Support Unit, ScHARR, Universiteit van Sheffield; 2011.
- Leleu H, Carette J, Berkovitch B. Balans tussen pasvorm en nauwkeurigheid: Evaluatie van overlevingsmodelprojecties met onvolwassen gegevens in beoordelingen van gezondheidstechnologie. ISPOR EU25. 9-12 november 2025. Glasgow, Verenigd Koninkrijk.
- Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab of everolimus voor gevorderd niercelcarcinoom. N Engl J Med. 2021; 384(14):1289-1300. Doi: 10.1056/NEJMoa2035716. EPUB 2021 13 februari. PMID: 33616314.
- Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab vedotin en pembrolizumab bij onbehandelde gevorderde urotheelkanker. N Engl J Med. 2024; 390(10):875-888. Doi: 10.1056/NEJMoa2312117. PMID: 38446675.
- Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine-tipiracil en bevacizumab bij refractaire gemetastaseerde colorectale kanker. N Engl J Med. 2023; 388(18):1657-1667. Doi: 10.1056/NEJMoa2214963. PMID: 37133585.
- Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Totale overleving met sacituzumab govitecan bij hormoonreceptor-positieve en humane epidermale groeifactorreceptor 2-negatieve gemetastaseerde borstkanker (TROPiCS-02): een gerandomiseerde, open-label, multicenter, fase 3-studie. Lancet. 2023; 402(10411):1423-1433. Doi: 10.1016/S0140-6736(23)01245-X. EPUB 2023 23 augustus. PMID: 37633306.
- van Not OJ, van den Eertwegh AJM, Jalving H, et al. Overleving op lange termijn bij patiënten met gevorderd melanoom. JAMA Netw Open. 2024; 7(8):e2426641. Doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.26641. PMID: 39141388; PMCID: PMC11325208.
- Zhu Y, Liu K, Zhu H, Li S, Yuan D. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab voor niet eerder behandeld lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom: een kosteneffectiviteitsanalyse. Ther Adv Med Oncol. 2025;17:17588359241295544. Doi: 10.1177/17588359241295544. PMID: 39776535; PMCID: PMC11705323.
