Artículo
Proyecciones peligrosas: Cómo las malas elecciones de modelos de supervivencia con datos inmaduros pueden desorientar las decisiones de HTA y afectar a los pacientes
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Henri Leleu, MD, PhD
¿Hasta qué punto podemos confiar en las proyecciones de supervivencia cuando los datos aún son inmaduros? En las evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), la elección del modelo puede marcar la diferencia entre pruebas sólidas y conclusiones engañosas.
La importancia de las proyecciones de supervivencia en la ETS
A la hora de evaluar el valor de una innovación en oncología en el contexto de las evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), la evaluación suele centrarse en el análisis de coste-efectividad (CEA) o en el análisis coste-utilidad (CUA). Estos marcos evalúan el valor que los nuevos tratamientos proporcionan a los pacientes, por lo general cuantificado como años de vida ganados, derivados de la supervivencia general (SG), o años de vida sin cáncer, derivados de la supervivencia libre de progresión (SSP), en relación con los costos de los tratamientos. Proyectar los años de vida ganados a lo largo de un horizonte de vida es fundamental para la HTA porque los beneficios de una nueva terapia pueden acumularse durante períodos prolongados, especialmente para los tratamientos utilizados en etapas más tempranas de la enfermedad o aquellos con potencial de curación.
Es importante destacar que estos aumentos en años de vida son distintos de la mediana de los valores de SG o SSP. Las inmunoterapias en el melanoma son un claro ejemplo. Si bien la mediana de SSP entre los anticuerpos CTLA-4 y las terapias anti-PD-1 difiere solo unos pocos meses, el tiempo promedio que los pacientes pasan sin progresión de la enfermedad es significativamente mayor para aquellos que reciben terapia anti-PD-1. Esto se debe a que las terapias anti-PD-1 se relacionan con una meseta de SSP, ya que más del 25 % de los pacientes permanecen sin progresión a los 66 meses, acumulando más años sin progresión, en comparación con los tratados con anticuerpos CTLA-4. En casos como este, la mediana de SSP no logra capturar con precisión el beneficio promedio para los pacientes proporcionado por el tratamiento, y se necesitan proyecciones de por vida, mucho más allá de la mediana de tiempo de supervivencia.
Como resultado, los procesos de ETS ponen un énfasis sustancial en la proyección de los beneficios de supervivencia a lo largo de la vida. Estas proyecciones se basan en datos de ensayos controlados aleatorios (ECA). Sin embargo, los ECA a menudo tienen períodos de seguimiento limitados en el momento de la entrada en el mercado, lo que lleva a altas tasas de censura de derechos en los datos de supervivencia. En consecuencia, los datos disponibles para las proyecciones de supervivencia suelen ser inmaduros (es decir, con una cantidad sustancial de censura de derechos) cuando se deben tomar decisiones iniciales sobre la reglamentación y la ETS.
Como resultado, los procesos de ETS ponen un énfasis sustancial en la proyección de los beneficios de supervivencia a lo largo de la vida. Estas proyecciones se basan en datos de ensayos controlados aleatorios (ECA). Sin embargo, los ECA a menudo tienen períodos de seguimiento limitados en el momento de la entrada en el mercado, lo que lleva a altas tasas de censura de derechos en los datos de supervivencia. En consecuencia, los datos disponibles para las proyecciones de supervivencia suelen ser inmaduros (es decir, con una cantidad sustancial de censura de derechos) cuando se deben tomar decisiones iniciales sobre la reglamentación y la ETS.
Aumento de la dependencia de los datos de supervivencia inmaduros en la ETS oncológica
Para estimar los resultados de supervivencia a largo plazo, se emplean funciones paramétricas de supervivencia y técnicas de extrapolación, que se basan en suposiciones sobre las funciones de riesgo derivadas de los datos observados. Las recomendaciones actuales del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido abogan por el ajuste de seis modelos paramétricos estándar, exponencial, Weibull, Gompertz, log-logístico, log-normal y gamma generalizado, a los datos de supervivencia. Estos modelos se evalúan evaluando su bondad de ajuste a través de la inspección visual y métricas como el Criterio de Información de Akaike (AIC), así como considerando la plausibilidad de las colas extrapoladas utilizando datos externos, opinión de expertos y razonamiento biológico. Si ninguno de los modelos paramétricos estándar es adecuado para los datos de supervivencia observados, se pueden utilizar enfoques de modelización más flexibles y complejos, como los modelos paramétricos de spline. Es importante reconocer que estos modelos más flexibles se diseñaron para proporcionar un mejor ajuste a los datos de supervivencia observados, especialmente cuando los datos exhiben patrones de riesgo complejos, como es el caso de las inmunoterapias. Este proceso de modelización es esencial para generar proyecciones sólidas de supervivencia a largo plazo, que en última instancia apoyen la toma de decisiones que afectan el acceso de los pacientes a los tratamientos y la asignación de recursos sanitarios.
En oncología, este proceso se ha visto obstaculizado por la creciente dependencia de datos de supervivencia inmaduros. Por ejemplo, entre 2015 y 2017, el 41 % de las evaluaciones de tecnología única sobre el cáncer realizadas por el NICE se basaron en datos de supervivencia inmaduros. Este porcentaje se elevó al 56% para las tasaciones publicadas entre 2018 y 2022.
Esta tendencia hacia el uso de datos menos maduros en las presentaciones de HTA plantea preguntas importantes con respecto a la selección óptima del modelo. Si bien los modelos paramétricos estándar siguen siendo ampliamente utilizados, ha aumentado la adopción de modelos flexibles, como los modelos spline, en presentaciones recientes de HTA. Aunque estos modelos a menudo proporcionan un mejor ajuste a los datos observados, esto no se traduce necesariamente en proyecciones más confiables a largo plazo.
Las directrices actuales recomiendan seleccionar el modelo que mejor se ajuste a los datos disponibles, incluida la comparación de la precisión a largo plazo utilizando datos externos y utilizando la opinión de expertos y el razonamiento biológico. Sin embargo, particularmente en el contexto de los ensayos de un solo brazo y el ajuste independiente de los brazos de intervención y comparación, el acceso a los datos externos a largo plazo suele ser limitado, mientras que la confianza en la opinión de los expertos y el razonamiento biológico puede carecer de suficiente solidez. En tales situaciones, los datos del mundo real pueden proporcionar evidencia complementaria valiosa para evaluar la plausibilidad de la cola y fortalecer las proyecciones a largo plazo.
En ISPOR Europe 2025 en Glasgow, examinamos si las extrapolaciones de supervivencia deberían priorizar el ajuste de los datos existentes o la reducción de la incertidumbre futura cuando los datos de supervivencia son limitados. Nos centramos en los modelos paramétricos estándar que son los más utilizados en las presentaciones de HTA.
En oncología, este proceso se ha visto obstaculizado por la creciente dependencia de datos de supervivencia inmaduros. Por ejemplo, entre 2015 y 2017, el 41 % de las evaluaciones de tecnología única sobre el cáncer realizadas por el NICE se basaron en datos de supervivencia inmaduros. Este porcentaje se elevó al 56% para las tasaciones publicadas entre 2018 y 2022.
Esta tendencia hacia el uso de datos menos maduros en las presentaciones de HTA plantea preguntas importantes con respecto a la selección óptima del modelo. Si bien los modelos paramétricos estándar siguen siendo ampliamente utilizados, ha aumentado la adopción de modelos flexibles, como los modelos spline, en presentaciones recientes de HTA. Aunque estos modelos a menudo proporcionan un mejor ajuste a los datos observados, esto no se traduce necesariamente en proyecciones más confiables a largo plazo.
Las directrices actuales recomiendan seleccionar el modelo que mejor se ajuste a los datos disponibles, incluida la comparación de la precisión a largo plazo utilizando datos externos y utilizando la opinión de expertos y el razonamiento biológico. Sin embargo, particularmente en el contexto de los ensayos de un solo brazo y el ajuste independiente de los brazos de intervención y comparación, el acceso a los datos externos a largo plazo suele ser limitado, mientras que la confianza en la opinión de los expertos y el razonamiento biológico puede carecer de suficiente solidez. En tales situaciones, los datos del mundo real pueden proporcionar evidencia complementaria valiosa para evaluar la plausibilidad de la cola y fortalecer las proyecciones a largo plazo.
En ISPOR Europe 2025 en Glasgow, examinamos si las extrapolaciones de supervivencia deberían priorizar el ajuste de los datos existentes o la reducción de la incertidumbre futura cuando los datos de supervivencia son limitados. Nos centramos en los modelos paramétricos estándar que son los más utilizados en las presentaciones de HTA.
Priorizar la precisión a largo plazo sobre el ajuste
Presentamos un análisis en el que se utilizaron datos de SG y SSP de un conjunto diverso de ensayos oncológicos recientes que incluyeron conjuntos de datos suficientemente maduros. Los datos necesarios se obtuvieron mediante la digitalización de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier (KM) publicadas y la generación de conjuntos de datos a nivel de pseudopaciente, incluida la censura, de acuerdo con la metodología recomendada por el NICE. Los ensayos clínicos seleccionados para este estudio incluyeron CLEAR, CM-649, COU-AA-301, KEYNOTE-A39, KEYNOTE-A39 (8/8/24), SUNLIGHT y TROPICS-02. Para cada uno de estos ensayos, creamos conjuntos de datos adicionales más inmaduros mediante la censura artificial de los datos en diferentes umbrales de eventos: 60%-70%, 50%, 30% y 20%. Esto se logró censurando a todos los pacientes restantes después de que se alcanzó el umbral de evento especificado, simulando así conjuntos de datos con niveles crecientes de inmadurez.
A continuación, realizamos la extrapolación de la supervivencia según las directrices estándar de presentación de HTA. Las extrapolaciones se llevaron a cabo utilizando cinco modelos paramétricos estándar que son los más utilizados en la presentación de ETS: gamma generalizada, Weibull, exponencial, log-normal y log-logística. Estos modelos se aplicaron a todos los conjuntos de datos para predecir los resultados de supervivencia a largo plazo. La precisión predictiva de cada extrapolación se evaluó mediante el tiempo medio de supervivencia restringido (RMST). El RMST representa el tiempo medio de supervivencia restringido a un tiempo máximo de seguimiento especificado, que en nuestro caso correspondió a la duración máxima observada para cada curva de KM. Para cuantificar la precisión de las proyecciones de supervivencia, calculamos la diferencia promedio absoluta, la diferencia relativa y el error cuadrático entre el RMST derivado de las curvas KM en los datos observados y publicados y el RMST predicho por cada modelo paramétrico.
Como era de esperar, como se ilustra en la Figura 1, la variación en el RMST extrapolado fue alta para los modelos estimados con seguimiento limitado (p. ej., con más del 25% de los eventos censurados). Con los datos seleccionados y los niveles de censura explorados, las proyecciones podrían estar hasta un 60% fuera de lugar en comparación con los datos de KM más maduros. Esto no es sorprendente y se ha visto en trabajos similares anteriores. Sin embargo, la incertidumbre potencial es importante. Esto podría traducirse en una duplicación o reducción a la mitad de los resultados de la CEA o la CUA cuando se disponga de datos más maduros, lo que cambiaría radicalmente la conclusión de la HTA y podría influir en las decisiones de reembolso y en el acceso de los pacientes. La mayoría de las funciones funcionaron de manera similar cuando se aplicaron a datos maduros, mostrando diferencias promedio de menos del 2,5% entre los resultados proyectados y los resultados RMST de KM, particularmente para la función de mejor ajuste. Esto indica que el ajuste del modelo a los datos disponibles tiene menos influencia en los resultados que la elección de una función con un comportamiento de proyección a largo plazo más fiable.
Figura 1. Diferencias relativas de RMST entre los niveles de censura y las funciones de extrapolación
A continuación, realizamos la extrapolación de la supervivencia según las directrices estándar de presentación de HTA. Las extrapolaciones se llevaron a cabo utilizando cinco modelos paramétricos estándar que son los más utilizados en la presentación de ETS: gamma generalizada, Weibull, exponencial, log-normal y log-logística. Estos modelos se aplicaron a todos los conjuntos de datos para predecir los resultados de supervivencia a largo plazo. La precisión predictiva de cada extrapolación se evaluó mediante el tiempo medio de supervivencia restringido (RMST). El RMST representa el tiempo medio de supervivencia restringido a un tiempo máximo de seguimiento especificado, que en nuestro caso correspondió a la duración máxima observada para cada curva de KM. Para cuantificar la precisión de las proyecciones de supervivencia, calculamos la diferencia promedio absoluta, la diferencia relativa y el error cuadrático entre el RMST derivado de las curvas KM en los datos observados y publicados y el RMST predicho por cada modelo paramétrico.
Como era de esperar, como se ilustra en la Figura 1, la variación en el RMST extrapolado fue alta para los modelos estimados con seguimiento limitado (p. ej., con más del 25% de los eventos censurados). Con los datos seleccionados y los niveles de censura explorados, las proyecciones podrían estar hasta un 60% fuera de lugar en comparación con los datos de KM más maduros. Esto no es sorprendente y se ha visto en trabajos similares anteriores. Sin embargo, la incertidumbre potencial es importante. Esto podría traducirse en una duplicación o reducción a la mitad de los resultados de la CEA o la CUA cuando se disponga de datos más maduros, lo que cambiaría radicalmente la conclusión de la HTA y podría influir en las decisiones de reembolso y en el acceso de los pacientes. La mayoría de las funciones funcionaron de manera similar cuando se aplicaron a datos maduros, mostrando diferencias promedio de menos del 2,5% entre los resultados proyectados y los resultados RMST de KM, particularmente para la función de mejor ajuste. Esto indica que el ajuste del modelo a los datos disponibles tiene menos influencia en los resultados que la elección de una función con un comportamiento de proyección a largo plazo más fiable.
Figura 1. Diferencias relativas de RMST entre los niveles de censura y las funciones de extrapolación
Llave: RMST: tiempo medio de supervivencia restringido.
Curiosamente, diferentes funciones demostraron diferentes niveles de precisión a largo plazo (Figura 2). Las funciones logarítmicas normales y exponenciales tenían cada una una incertidumbre general de aproximadamente el ±6%, mientras que la función gamma generalizada se volvió cada vez más inestable a medida que aumentaban los umbrales de censura. La mayoría de las funciones tendían a subestimar las proyecciones de supervivencia a largo plazo, aunque la función exponencial generalmente sobreestimaba las ganancias de supervivencia. Entre los modelos de subestimación, las funciones logarítmica normal y logarítmica produjeron las estimaciones a largo plazo más precisas en promedio. Estos hallazgos plantean una pregunta importante a la hora de seleccionar modelos de supervivencia para proyecciones a largo plazo: ¿deberíamos priorizar el ajuste de los datos de gestión del conocimiento disponibles, ignorando potencialmente las incertidumbres en conjuntos de datos inmaduros, o elegir modelos que produzcan mejores proyecciones promedio a largo plazo? Una alternativa a las directrices actuales podría ser centrarse en la selección de funciones que proporcionen una mayor precisión predictiva a largo plazo en lugar de solo un ajuste a corto plazo.
Figura 2. Diferencia media de RMST frente a KM (0%-10%, 10%-30%, 30%-50%, >50%) en los niveles de censura y las funciones de extrapolación
Figura 2. Diferencia media de RMST frente a KM (0%-10%, 10%-30%, 30%-50%, >50%) en los niveles de censura y las funciones de extrapolación
Llave: KM – Kaplan-Meier; RMST: tiempo medio de supervivencia restringido.
Estos resultados enfatizan la necesidad de reevaluar las pautas metodológicas a medida que cambian las circunstancias. A medida que los datos de supervivencia se vuelven más inmaduros y las funciones de riesgo se vuelven más complejas, vale la pena reconsiderar si los enfoques tradicionales siguen siendo apropiados. La entrega precisa de HTA requiere una mejora continua para garantizar que los pacientes reciban un tratamiento óptimo y que los recursos de atención médica se utilicen de manera efectiva. En Cencora, el avance de la innovación y la experiencia sigue siendo una prioridad.
Estos resultados enfatizan la necesidad de reevaluar las pautas metodológicas a medida que cambian las circunstancias. A medida que los datos de supervivencia se vuelven más inmaduros y las funciones de riesgo se vuelven más complejas, vale la pena reconsiderar si los enfoques tradicionales siguen siendo apropiados. La entrega precisa de HTA requiere una mejora continua para garantizar que los pacientes reciban un tratamiento óptimo y que los recursos de atención médica se utilicen de manera efectiva. En Cencora, el avance de la innovación y la experiencia sigue siendo una prioridad.
Fuentes que se enumeran a continuación.
Descargo de responsabilidad:
Este artículo resume la comprensión de Cencora sobre el tema basándose en la información disponible públicamente en el momento de escribir este artículo (véanse las fuentes enumeradas) y la experiencia de los autores en esta área. Es posible que las recomendaciones proporcionadas en el artículo no sean aplicables a todas las situaciones y no constituyan asesoramiento legal; Los lectores no deben confiar en el artículo para tomar decisiones relacionadas con los temas tratados.
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Fuentes
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