Articol
Proiecții periculoase: Cum alegerile slabe ale modelelor de supraviețuire cu date imature pot devia deciziile HTA și pot afecta pacienții
-
Henri Leleu, MD, PhD
Cât de mult putem avea încredere în proiecțiile de supraviețuire când datele sunt încă imature? În evaluările tehnologiilor medicale (HTA), alegerea modelului poate face diferența între dovezi solide și concluzii înșelătoare.
Importanța proiecțiilor de supraviețuire în HTA
Atunci când se evaluează valoarea unei inovații în oncologie în contextul evaluărilor tehnologiilor medicale (HTA), evaluarea se concentrează frecvent pe analiza cost-eficacitate (CEA) sau pe analiza cost-utilitate (CUA). Aceste cadre evaluează valoarea pe care noile tratamente o oferă pacienților, de obicei cuantificată ca ani de viață câștigați, derivați din supraviețuirea globală (OS) sau ani de viață fără cancer, derivați din supraviețuirea fără progresie (PFS), în raport cu costurile tratamentelor. Proiectarea anilor de viață câștigați pe un orizont de viață este fundamentală pentru HTA, deoarece beneficiile unei noi terapii se pot acumula pe perioade lungi de timp, în special pentru tratamentele utilizate în stadii incipiente ale bolii sau pentru cele cu potențial de vindecare.
Important este că aceste câștiguri în ani de viață sunt diferite de valorile mediane ale OS sau PFS. Imunoterapiile în melanom oferă un exemplu clar. În timp ce SFP mediană între anticorpii CTLA-4 și terapiile anti-PD-1 diferă cu doar câteva luni, timpul mediu petrecut de pacienți fără progresie a bolii este semnificativ mai mare pentru cei care primesc terapie anti-PD-1. Acest lucru se datorează faptului că terapiile anti-PD-1 sunt asociate cu un platou PFS, mai mult de 25% dintre pacienți rămânând fără progresie la 66 de luni, acumulând mai mulți ani fără progresie, comparativ cu cei tratați cu anticorpi CTLA-4. În astfel de cazuri, PFS mediană nu reușește să surprindă cu precizie beneficiul mediu pentru pacienți oferit de tratament și sunt necesare proiecții pe tot parcursul vieții, cu mult peste timpul mediu de supraviețuire.
Ca urmare, procesele HTA pun un accent substanțial pe proiectarea beneficiilor de supraviețuire pe tot parcursul vieții. Aceste proiecții se bazează pe date din studii controlate randomizate (RCT). Cu toate acestea, RCT-urile au adesea perioade limitate de urmărire la momentul intrării pe piață, ceea ce duce la rate ridicate de cenzură a drepturilor în datele de supraviețuire. În consecință, datele disponibile pentru proiecțiile de supraviețuire sunt adesea imature (adică cu o cantitate substanțială de cenzură a dreptului) atunci când trebuie luate deciziile inițiale de reglementare și HTA.
Ca urmare, procesele HTA pun un accent substanțial pe proiectarea beneficiilor de supraviețuire pe tot parcursul vieții. Aceste proiecții se bazează pe date din studii controlate randomizate (RCT). Cu toate acestea, RCT-urile au adesea perioade limitate de urmărire la momentul intrării pe piață, ceea ce duce la rate ridicate de cenzură a drepturilor în datele de supraviețuire. În consecință, datele disponibile pentru proiecțiile de supraviețuire sunt adesea imature (adică cu o cantitate substanțială de cenzură a dreptului) atunci când trebuie luate deciziile inițiale de reglementare și HTA.
Creșterea dependenței de datele de supraviețuire imature în HTA oncologică
Pentru a estima rezultatele de supraviețuire pe termen lung, sunt utilizate funcții parametrice de supraviețuire și tehnici de extrapolare, care se bazează pe ipoteze despre funcțiile de pericol derivate din datele observate. Recomandările actuale ale Institutului Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) din Marea Britanie pledează pentru ajustarea a șase modele parametrice standard, exponențiale, Weibull, Gompertz, log-logistice, log-normale și gamma generalizată, la datele de supraviețuire. Aceste modele sunt evaluate prin evaluarea bunătății potrivirii lor prin inspecție vizuală și valori precum Criteriul de Informare Akaike (AIC), precum și prin luarea în considerare a plauzibilității cozilor extrapolate folosind date externe, opinia experților și raționamentul biologic. Dacă niciunul dintre modelele parametrice standard nu este potrivit pentru datele de supraviețuire observate, pot fi utilizate abordări de modelare mai flexibile și mai complexe, cum ar fi modelele spline parametrice. Este important să recunoaștem că aceste modele mai flexibile au fost concepute pentru a oferi o potrivire mai bună pentru datele de supraviețuire observate, în special atunci când datele prezintă modele complexe de pericol, cum este cazul imunoterapiilor. Acest proces de modelare este esențial pentru generarea de proiecții robuste de supraviețuire pe termen lung, care sprijină în cele din urmă luarea deciziilor care afectează accesul pacientului la tratamente și alocarea resurselor medicale.
În oncologie, acest proces a fost împiedicat de dependența tot mai mare de datele de supraviețuire imature. De exemplu, între 2015 și 2017, 41% din evaluările cu o singură tehnologie de cancer efectuate de NICE s-au bazat pe date de supraviețuire imatură. Acest procent a crescut la 56% pentru evaluările publicate între 2018 și 2022.
Această tendință de a utiliza date mai puțin mature în trimiterile de HTA ridică întrebări importante cu privire la selecția optimă a modelului. În timp ce modelele parametrice standard rămân utilizate pe scară largă, adoptarea modelelor flexibile, cum ar fi modelele spline, în recentele trimiteri HTA, a crescut. Deși aceste modele oferă adesea o potrivire mai bună datelor observate, acest lucru nu se traduce neapărat în proiecții mai fiabile pe termen lung.
Liniile directoare actuale recomandă selectarea modelului care se potrivește cel mai bine datelor disponibile, inclusiv compararea acurateței pe termen lung folosind date externe și folosind opinia experților și raționamentul biologic. Cu toate acestea, în special în contextul studiilor cu un singur braț și al montării independente a brațelor de intervenție și de comparare, accesul la date externe pe termen lung este adesea limitat, în timp ce încrederea în opinia experților și în raționamentul biologic poate să nu fie suficientă robustețe. În astfel de situații, datele din lumea reală pot oferi dovezi suplimentare valoroase pentru a evalua plauzibilitatea cozii și pentru a consolida proiecțiile pe termen lung.
La ISPOR Europe 2025 din Glasgow, am examinat dacă extrapolările de supraviețuire ar trebui să acorde prioritate potrivirii datelor existente sau reducerii incertitudinii viitoare atunci când datele de supraviețuire sunt limitate. Ne-am concentrat pe modele parametrice standard, care sunt cele mai utilizate în trimiterile HTA.
În oncologie, acest proces a fost împiedicat de dependența tot mai mare de datele de supraviețuire imature. De exemplu, între 2015 și 2017, 41% din evaluările cu o singură tehnologie de cancer efectuate de NICE s-au bazat pe date de supraviețuire imatură. Acest procent a crescut la 56% pentru evaluările publicate între 2018 și 2022.
Această tendință de a utiliza date mai puțin mature în trimiterile de HTA ridică întrebări importante cu privire la selecția optimă a modelului. În timp ce modelele parametrice standard rămân utilizate pe scară largă, adoptarea modelelor flexibile, cum ar fi modelele spline, în recentele trimiteri HTA, a crescut. Deși aceste modele oferă adesea o potrivire mai bună datelor observate, acest lucru nu se traduce neapărat în proiecții mai fiabile pe termen lung.
Liniile directoare actuale recomandă selectarea modelului care se potrivește cel mai bine datelor disponibile, inclusiv compararea acurateței pe termen lung folosind date externe și folosind opinia experților și raționamentul biologic. Cu toate acestea, în special în contextul studiilor cu un singur braț și al montării independente a brațelor de intervenție și de comparare, accesul la date externe pe termen lung este adesea limitat, în timp ce încrederea în opinia experților și în raționamentul biologic poate să nu fie suficientă robustețe. În astfel de situații, datele din lumea reală pot oferi dovezi suplimentare valoroase pentru a evalua plauzibilitatea cozii și pentru a consolida proiecțiile pe termen lung.
La ISPOR Europe 2025 din Glasgow, am examinat dacă extrapolările de supraviețuire ar trebui să acorde prioritate potrivirii datelor existente sau reducerii incertitudinii viitoare atunci când datele de supraviețuire sunt limitate. Ne-am concentrat pe modele parametrice standard, care sunt cele mai utilizate în trimiterile HTA.
Acordarea prioritate preciziei pe termen lung în detrimentul potrivirii
Am prezentat o analiză care a utilizat date de OS și PFS dintr-un set divers de studii oncologice recente care au prezentat seturi de date suficient de mature. Datele necesare au fost obținute prin digitalizarea curbelor de supraviețuire Kaplan-Meier (KM) publicate și generarea de seturi de date la nivel de pseudo-pacient, inclusiv cenzura, în conformitate cu metodologia recomandată de NICE. Studiile clinice selectate pentru acest studiu au inclus CLEAR, CM-649, COU-AA-301, KEYNOTE-A39, KEYNOTE-A39 (8/8/24), SUNLIGHT și TROPICS-02. Pentru fiecare dintre aceste studii, am creat seturi de date suplimentare, mai imature, prin cenzurarea artificială a datelor la diferite praguri de evenimente: 60%-70%, 50%, 30% și 20%. Acest lucru a fost realizat prin cenzurarea tuturor pacienților rămași după ce a fost atins pragul de eveniment specificat, simulând astfel seturi de date cu niveluri tot mai mari de imaturitate.
După aceasta, am efectuat extrapolarea supraviețuirii conform instrucțiunilor standard de trimitere HTA. Extrapolările au fost efectuate folosind cinci modele parametrice standard care sunt cele mai utilizate în trimiterea HTA: gamma generalizată, Weibull, exponențială, log-normală și log-logistică. Aceste modele au fost aplicate tuturor seturilor de date pentru a prezice rezultatele de supraviețuire pe termen lung. Acuratețea predictivă a fiecărei extrapolări a fost evaluată folosind timpul mediu de supraviețuire restricționat (RMST). RMST reprezintă timpul mediu de supraviețuire restricționat la un timp maxim de urmărire specificat, care în cazul nostru a corespuns duratei maxime observate pentru fiecare curbă KM. Pentru a cuantifica acuratețea proiecțiilor de supraviețuire, am calculat diferența medie absolută, diferența relativă și eroarea pătratică dintre RMST derivat din curbele KM din datele observate și publicate și RMST prezis de fiecare model parametric.
După cum era de așteptat, așa cum este ilustrat în Figura 1, variația RMST extrapolată a fost mare pentru modelele estimate cu urmărire limitată (de exemplu, cu mai mult de 25% din evenimente cenzurate). Cu datele selectate și nivelurile de cenzură explorate, proiecțiile ar putea fi cu până la 60% reduse în comparație cu datele KM mai mature. Acest lucru nu este surprinzător și a fost văzut în lucrări similare anterioare. Cu toate acestea, incertitudinea potențială este importantă. Acest lucru s-ar putea traduce într-o dublare sau înjumătățire a rezultatelor CEA sau CUA atunci când sunt disponibile date mai mature, schimbând radical concluzia HTA și influențând potențial deciziile de rambursare și accesul pacienților. Majoritatea funcțiilor au funcționat în mod similar atunci când au fost aplicate la date mature, prezentând diferențe medii mai mici de 2,5% între rezultatele proiectate și cele KM RMST, în special pentru funcția cea mai potrivită. Acest lucru indică faptul că ajustarea modelului la datele disponibile are mai puțină influență asupra rezultatelor decât alegerea unei funcții cu un comportament de proiecție pe termen lung mai fiabil.
Figura 1. Diferențe relative RMST între nivelurile de cenzură și funcțiile de extrapolare
După aceasta, am efectuat extrapolarea supraviețuirii conform instrucțiunilor standard de trimitere HTA. Extrapolările au fost efectuate folosind cinci modele parametrice standard care sunt cele mai utilizate în trimiterea HTA: gamma generalizată, Weibull, exponențială, log-normală și log-logistică. Aceste modele au fost aplicate tuturor seturilor de date pentru a prezice rezultatele de supraviețuire pe termen lung. Acuratețea predictivă a fiecărei extrapolări a fost evaluată folosind timpul mediu de supraviețuire restricționat (RMST). RMST reprezintă timpul mediu de supraviețuire restricționat la un timp maxim de urmărire specificat, care în cazul nostru a corespuns duratei maxime observate pentru fiecare curbă KM. Pentru a cuantifica acuratețea proiecțiilor de supraviețuire, am calculat diferența medie absolută, diferența relativă și eroarea pătratică dintre RMST derivat din curbele KM din datele observate și publicate și RMST prezis de fiecare model parametric.
După cum era de așteptat, așa cum este ilustrat în Figura 1, variația RMST extrapolată a fost mare pentru modelele estimate cu urmărire limitată (de exemplu, cu mai mult de 25% din evenimente cenzurate). Cu datele selectate și nivelurile de cenzură explorate, proiecțiile ar putea fi cu până la 60% reduse în comparație cu datele KM mai mature. Acest lucru nu este surprinzător și a fost văzut în lucrări similare anterioare. Cu toate acestea, incertitudinea potențială este importantă. Acest lucru s-ar putea traduce într-o dublare sau înjumătățire a rezultatelor CEA sau CUA atunci când sunt disponibile date mai mature, schimbând radical concluzia HTA și influențând potențial deciziile de rambursare și accesul pacienților. Majoritatea funcțiilor au funcționat în mod similar atunci când au fost aplicate la date mature, prezentând diferențe medii mai mici de 2,5% între rezultatele proiectate și cele KM RMST, în special pentru funcția cea mai potrivită. Acest lucru indică faptul că ajustarea modelului la datele disponibile are mai puțină influență asupra rezultatelor decât alegerea unei funcții cu un comportament de proiecție pe termen lung mai fiabil.
Figura 1. Diferențe relative RMST între nivelurile de cenzură și funcțiile de extrapolare
Cheie: RMST – timp mediu de supraviețuire restricționat.
Interesant este că diferite funcții au demonstrat niveluri diferite de acuratețe pe termen lung (Figura 2). Funcțiile log-normale și exponențiale au avut fiecare aproximativ ±6% incertitudine generală, în timp ce funcția gamma generalizată a devenit din ce în ce mai instabilă pe măsură ce pragurile de cenzură au crescut. Majoritatea funcțiilor au avut tendința de a subestima proiecțiile de supraviețuire pe termen lung, deși funcția exponențială a supraestimat în general câștigurile de supraviețuire. Dintre modelele de subestimare, funcțiile log-normale și log-logistice au produs cele mai precise estimări pe termen lung în medie. Aceste descoperiri ridică o întrebare importantă atunci când selectăm modele de supraviețuire pentru proiecții pe termen lung: ar trebui să acordăm prioritate ajustării datelor KM disponibile, ignorând potențial incertitudinile din seturile de date imature sau să alegem modele care să producă proiecții medii mai bune pe termen lung? O alternativă la liniile directoare actuale ar putea fi să se concentreze pe selectarea funcțiilor care oferă o mai mare acuratețe predictivă pe termen lung, mai degrabă decât doar pe termen scurt.
Figura 2. Diferența medie RMST vs. KM (0%-10%, 10%-30%, 30%-50%, >50%) între nivelurile de cenzură și funcțiile de extrapolare
Figura 2. Diferența medie RMST vs. KM (0%-10%, 10%-30%, 30%-50%, >50%) între nivelurile de cenzură și funcțiile de extrapolare
Cheie: KM – Kaplan–Meier; RMST – timp mediu de supraviețuire restricționat.
Aceste rezultate subliniază necesitatea de a reevalua liniile directoare metodologice pe măsură ce circumstanțele se schimbă. Pe măsură ce datele de supraviețuire devin mai imature și funcțiile de pericol devin mai complexe, merită să reconsiderăm dacă abordările tradiționale sunt încă adecvate. Furnizarea de HTA precisă necesită îmbunătățire continuă pentru a asigura tratamentul optim al pacienților și utilizarea eficientă a resurselor medicale. La Cencora, promovarea inovației și a expertizei rămâne o prioritate.
Aceste rezultate subliniază necesitatea de a reevalua liniile directoare metodologice pe măsură ce circumstanțele se schimbă. Pe măsură ce datele de supraviețuire devin mai imature și funcțiile de pericol devin mai complexe, merită să reconsiderăm dacă abordările tradiționale sunt încă adecvate. Furnizarea de HTA precisă necesită îmbunătățire continuă pentru a asigura tratamentul optim al pacienților și utilizarea eficientă a resurselor medicale. La Cencora, promovarea inovației și a expertizei rămâne o prioritate.
Surse enumerate mai jos.
Precizare:
Acest articol rezumă înțelegerea Cencora asupra subiectului pe baza informațiilor disponibile public la momentul redactării acestui articol (a se vedea sursele enumerate) și a expertizei autorilor în acest domeniu. Este posibil ca recomandările furnizate în articol să nu fie aplicabile tuturor situațiilor și să nu constituie consultanță juridică; Cititorii nu ar trebui să se bazeze pe articol în luarea deciziilor legate de subiectele discutate.
Luați legătura cu echipa noastră
Echipa noastră de experți în valoare este dedicată transformării dovezilor, informațiilor privind politicile și informațiilor de piață în strategii eficiente de acces la piața globală. Permiteți-ne să vă ajutăm să navigați cu încredere prin peisajul complex al asistenței medicale din ziua de azi. Contactați-ne pentru a afla în ce mod vă putem sprijini în atingerea obiectivelor.
Surse
- Bakker LJ, Thielen FW, Redekop WK, Groot CU, Blommestein HM. Extrapolarea datelor empirice de supraviețuire pe termen lung: impactul datelor actualizate de urmărire și al metodelor de extrapolare parametrică asupra estimărilor de supraviețuire în mielomul multiplu. BMC Med Res Methodol. 2023; 23(1):132. doi: 10.1186/s12874-023-01952-2. PMID: 37248477; PMCID: PMC10226243.
- Bullement A, Meng Y, Cooper M, et al. O revizuire și validare a extrapolării supraviețuirii globale în evaluările tehnologiei medicale a imunoterapiei cancerului de către Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire: cum s-a comparat cea mai bună estimare inițială cu datele studiilor puse la dispoziție ulterior? J Med Econ. 2019; 22(3):205-214. doi: 10.1080/13696998.2018.1547303. Epub 2018 noiembrie 30. PMID: 30422080.
- Everest L, Blommaert S, Chu RW, Chan KKW, Parmar A. Extrapolarea supraviețuirii parametrice a datelor de supraviețuire timpurie în analizele economice: o comparație a supraviețuirii actualizate proiectate versus observate. Valoare sănătate. 2022; 25(4):622-629. doi: 10.1016/j.jval.2021.10.004. Epub 2021 24 noiembrie. PMID: 35365306.
- Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. . Acetat de abirateron pentru tratamentul cancerului de prostată metastatic rezistent la castrare: analiza finală de supraviețuire globală a studiului de fază 3 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo COU-AA-301. Lancet Oncol. 2012; 13(10):983-992. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70379-0. Epub 18 septembrie 2012. Erată în: Lancet Oncol. 2012; 13(11):E464. Erată în: Lancet Oncol. 2014; 15(9):E365. PMID: 22995653.
- Gibbons CL, Latimer NR. Prevalența datelor de supraviețuire imature pentru medicamentele anticanceroase prezentate Institutului Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire între 2018 și 2022. Valoare sănătate. 2025; 28(3):406-414. doi: 10.1016/j.jval.2024.11.013. Epub 2024 decembrie 24. PMID: 39725010.
- Gray J, Sullivan T, Latimer NR, et al. Extrapolarea curbelor de supraviețuire folosind modele parametrice standard și modele spline parametrice flexibile: comparații în cohorte mari de registru cu cancer avansat. Med Decis Making. 2021; 41(2):179-193. doi: 10.1177/0272989X20978958. Epub 22 decembrie 2020. PMID: 33349137.
- Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. Nivolumab de primă linie plus chimioterapie versus chimioterapie singură pentru adenocarcinomul gastric avansat, joncțiunea gastroesofagiană și esofagian (CheckMate 649): un studiu randomizat, deschis, de fază 3. Lancet. 2021; 398(10294):27-40. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00797-2. Epub 2021 5 iun. PMID: 34102137; PMCID: PMC8436782.
- Kang J, Cairns J, Latimer NR, Duffield S, Grieve R. O evaluare a maturității datelor de supraviețuire a cancerului utilizate în modelele economice pentru evaluările unice ale Institutului Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire. Valoare sănătate. 2025; 28(11):1705-1713. doi: 10.1016/j.jval.2025.07.010. Epub 2025 iulie 22. PMID: 40706705.
- Latimer N. NICE DSU Documentul de asistență tehnică 14: Efectuarea de analize de supraviețuire pentru evaluări economice alături de studii clinice - extrapolare cu date la nivel de pacient. Sheffield (Marea Britanie): Unitatea de sprijin decizional, ScHARR, Universitatea din Sheffield; 2011.
- Leleu H, Carette J, Berkovitch B. Echilibrarea potrivirii și preciziei: Evaluarea proiecțiilor modelului de supraviețuire cu date imature în evaluările tehnologiei sănătății. ISPOR EU25. 9-12 noiembrie 2025. Glasgow, Marea Britanie.
- Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab sau everolimus pentru carcinomul cu celule renale avansat. N Engl J Med. 2021; 384(14):1289-1300. doi: 10.1056/NEJMoa2035716. Epub 2021 13 februarie. PMID: 33616314.
- Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab vedotin și pembrolizumab în cancerul urotelial avansat netratat. N Engl J Med. 2024; 390(10):875-888. doi: 10.1056/NEJMoa2312117. PMID: 38446675.
- Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridina-tipiracil și bevacizumab în cancerul colorectal metastatic refractar. N Engl J Med. 2023; 388(18):1657-1667. doi: 10.1056/NEJMoa2214963. PMID: 37133585.
- Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Supraviețuirea globală cu sacituzumab govitecan în cancerul de sân metastatic cu receptor hormonal pozitiv și receptor 2-negativ al factorului de creștere epidermic uman (TROPiCS-02): un studiu randomizat, deschis, multicentric, de fază 3. Lancet. 2023; 402(10411):1423-1433. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01245-X. Epub 2023 Aug 23. PMID: 37633306.
- van Not OJ, van den Eertwegh AJM, Jalving H, et al. Supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu melanom avansat. JAMA Netw Open. 2024; 7(8):e2426641. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.26641. PMID: 39141388; PMCID: PMC11325208.
- Zhu Y, Liu K, Zhu H, Li S, Yuan D. Enfortumab vedotin plus pembrolizumab pentru carcinom urotelial local avansat sau metastatic netratat anterior: o analiză cost-eficacitate. Ther Adv Med Oncol. 2025;17:17588359241295544. doi: 10.1177/17588359241295544. PMID: 39776535; PMCID: PMC11705323.
