Por qué la CMC es un punto de fricción clave para las terapias celulares y génicas y cómo cumplir con las expectativas de la FDA

La CMC es un obstáculo particular para las CGT porque los procesos y la fabricación son inherentemente complejos. Esto supone un reto para los desarrolladores por varias razones.  

A diferencia de los productos farmacéuticos más tradicionales, las CGT utilizan productos biológicos complejos que son inherentemente variables y difíciles de controlar. Considere, por ejemplo, que el material de partida para una terapia autóloga es diferente para cada lote porque cada paciente es genéticamente único y las células recolectadas para la terapia han experimentado diferentes tratamientos como quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia. La fabricación de vectores virales, que se utilizan como herramientas o como terapia en sí, se basa en sistemas biológicos que son inherentemente variables, en lugar de reacciones químicas controladas como moléculas pequeñas. Con las CGT, cada fármaco tiene un proceso de fabricación único que es de alto contacto y, como tal, está sujeto a desafíos de calidad y reproducibilidad y está abierto al error humano. Las CGT también utilizan instrumentos y materiales que pueden no haber formado parte de un flujo de trabajo de GMP antes o que nunca han sido examinados bajo las regulaciones de CMC, por lo que hay precedentes o ejemplos limitados a los que recurrir.  

El tamaño de los desarrolladores de CGT, que a menudo son pequeñas empresas de biotecnología que tal vez carecen de la experiencia interna para gestionar estos complejos procesos plantean desafíos adicionales y pueden no saber dónde encontrar esa información. Además, el dinero puede ser una barrera y el costo de realizar estudios para cumplir con procedimientos y estándares rigurosos puede ser elevado.  

Sin embargo, es vital que los desarrolladores se aseguren de que su potencia, comparabilidad, estabilidad y procesos de fabricación sean herméticos, ya que los cambios menores podrían tener un efecto perjudicial en el rendimiento y la seguridad del producto. La clave del éxito es la asignación eficaz de recursos y la comunicación proactiva.  

En nuestra experiencia con los desarrolladores de CGT, surgen varios problemas recurrentes de CMC.

Potencia y analítica

La potencia es una medida que se utiliza para correlacionar el producto farmacéutico final con el efecto clínico o los beneficios terapéuticos. Eso significa que cada lote debe pasar una prueba de potencia antes de ir al paciente. Considere el caso de un producto autólogo de un lote de una dosis frente a una tableta para el dolor de cabeza ampliamente utilizada fabricada en millones de dosis por lote y distribuida globalmente a temperatura ambiente. Una prueba de potencia es suficiente para decenas de millones de dosis de la pastilla para el dolor de cabeza, pero cada dosis de terapia celular autóloga debe probarse individualmente para determinar su potencia. Las diferencias en complejidad y costo en este ejemplo son significativas. 
Una pregunta clave que los desarrolladores deben responder es si el determinante de la potencia está claramente relacionado con el mecanismo de acción (MoA). Algunos de los problemas que hemos observado son que el biomarcador que el desarrollador decidió utilizar no se pudo vincular definitivamente con el resultado. Si el MoA no está bien definido, es extremadamente difícil correlacionarlo con el resultado.  
Otro problema que puede surgir es cuando los marcadores de potencia elegidos y los ensayos desarrollados se establecieron utilizando una iteración previa del producto farmacéutico. Esto se reduce a la potencia y la comparabilidad. ¿Cómo se diseñó el ensayo de potencia y se alinea con el producto farmacéutico propuesto? Los reguladores también quieren que los desarrolladores demuestren que pueden probar la potencia de manera consistente en diferentes sitios de fabricación. Los ensayos de potencia pueden ser de alto contacto, manuales y vienen con un cierto nivel de subjetividad o interpretación de datos. La capacitación en todos los sitios para garantizar la coherencia es fundamental. 
En algunos casos, la prueba de potencia propuesta puede llevar mucho tiempo y podría superponerse con el programa de tratamiento, lo que significa que las pruebas de liberación y la documentación no estarían completas antes de que el paciente reciba el producto. La FDA entiende que se necesita pragmatismo con las CGT y es importante considerar el programa comercial desde una perspectiva holística. 
Por lo tanto, dada la naturaleza compleja de las CGT, es vital que los desarrolladores piensen críticamente sobre las pruebas de potencia y cómo se desarrollarán a nivel comercial.  

Comparabilidad después del cambio 

Los cambios realizados en el transcurso del desarrollo clínico o en los procesos de fabricación pueden afectar significativamente las características y el rendimiento del producto. Los reguladores esperan que los desarrolladores demuestren la consistencia de los perfiles de calidad, eficacia y seguridad entre los lotes⁵. Sin embargo, también reconocen que esto puede ser difícil con las CGT y han tratado de proporcionar a los desarrolladores orientación sobre cómo gestionar estos desafíos. 

Al igual que en el tema de la reproducibilidad de las pruebas de potencia, los reguladores quieren saber que los lotes en diferentes sitios de fabricación son comparables y que los desarrolladores pueden demostrar que son seguros y consistentes. Cuando se trata de productos de un lote y una dosis, como las terapias autólogas, que, como se señaló anteriormente, implican procesos de alto contacto, es importante que la configuración, los procedimientos operativos estándar (SOP) y la capacitación sean exactamente los mismos en todos los sitios involucrados para garantizar que las pruebas sean reproducibles y que solo se liberen productos farmacéuticos seguros. Involucrar a la FDA desde el principio con un protocolo de comparabilidad propuesto puede proporcionar flexibilidad para futuros cambios de fabricación sin necesidad de una revalidación completa. 

Nuestra recomendación para las pruebas de comparabilidad de lotes efectivas es conservar las muestras de los ensayos de fase 1 con el fin de establecer parámetros para fases posteriores y establecer una narrativa de comparabilidad a lo largo del desarrollo. Estas muestras retenidas también pueden respaldar discusiones puente en fases posteriores, especialmente cuando los cambios de fabricación son inevitables. El ensayo de potencia ideal debe ser cuantitativo, estar directamente relacionado con el mecanismo de acción y confirmar la consistencia lote a lote. Dado que los procesos de fabricación y los ensayos de potencia pueden cambiar durante el desarrollo, es crucial supervisarlos y controlarlos para garantizar que el producto final cumpla con las normas reglamentarias de seguridad y calidad de las sustancias farmacéuticas. 

Preparación para instalaciones e inspecciones 

Durante el desarrollo, las empresas recopilan una gran cantidad de datos, pero puede ser cuestionable si tienen integridad de datos. Hemos visto situaciones en las que faltan registros de lotes o están incompletos o en las que la retención de documentos de datos sin procesar es inconsistente. El nivel de documentación de GMP desde el momento en que las materias primas entran en el proceso hasta el momento en que un producto final está listo suele ser mucho más completo que el que entra en el archivo real. 

La FDA considera que la integridad de los datos es un problema central de cumplimiento de GMP. Si ven algunos patrones o errores con la integridad de los datos de un desarrollador, pueden cuestionar si la instalación está operando bajo GMP y, por lo tanto, podrían representar un riesgo para el producto farmacéutico del desarrollador, así como para cualquier otro producto fabricado en esa instalación.  

Por lo tanto, cualquier sitio que fabrique CGT se somete a un intenso escrutinio para garantizar que esté libre de riesgos de contaminación, que sea una instalación aséptica y que los diseños de las salas limpias cumplan con estándares rigurosos. Los inspectores evaluarán si los PNT son suficientes y si el personal ha recibido la formación adecuada.  

Vale la pena señalar que muchos desarrolladores de CGT están trabajando con un socio de fabricación y dependen de que ese socio tenga la experiencia adecuada y esté listo para la inspección. Aquí es donde sería valioso contar con un consultor externo que pueda evaluar las organizaciones de desarrollo y fabricación por contrato (CDMO) en nombre de un desarrollador: ¿Puede esa CDMO garantizar la preparación para la inspección? ¿Cuentan con procedimientos operativos estándar y de documentación adecuados? ¿Su personal está debidamente capacitado?  

Especificaciones de estabilidad y esterilidad 

El análisis de las CRL emitidas por la FDA muestra cierta superposición entre los problemas de estabilidad y esterilidad. 

La FDA destacó algunas preocupaciones con los datos de estabilidad en tiempo real, señalando en varias CRL que los datos eran escasos y no estaban vinculados a los atributos críticos de calidad (CQA) relevantes. Garantizar la estabilidad de la temperatura es crucial, especialmente para los CGT, que son altamente sensibles a la temperatura. Las acciones sugeridas implican la recopilación de datos en tiempo real desde el principio, la realización de mapas de degradación y el establecimiento de una vida útil provisional junto con una estrategia de extensión justificable.  

La FDA requiere que los fabricantes demuestren a través de estudios de validación de envío que el contenedor conserva la esterilidad en diferentes condiciones y que se implementan suficientes controles de temperatura. Si bien están fuera del ámbito de la aprobación de la FDA, los patrocinadores también deben considerar si el centro de atención puede administrar estos productos de una manera que no afecte su estabilidad. Es importante considerar todo el recorrido del producto desde una perspectiva holística al construir su estrategia. 

Además, la FDA espera que los patrocinadores elijan proveedores de logística externos con experiencia en la gestión de la cadena de frío y la entrega justo a tiempo, capaces de validar cada segmento del proceso de envío. Como han demostrado las CRL recientes, los fallos en la validación de los envíos se manifiestan con mayor frecuencia con las CGT, no sólo por esterilidad, sino también por la justificación adecuada del cierre de los contenedores y la trazabilidad incompleta de la cadena de frío. Las CRL de la FDA desde 2023 y hasta 2025 citan repetidamente fallas en el cierre de contenedores y la validación de la cadena de frío, subrayando estos como puntos de presión regulatoria activos. 

Estrategia de control 

Con demasiada frecuencia, los desarrolladores de CGT confían en las pruebas del producto final en lugar del control proactivo de los parámetros críticos del proceso (CPP) vinculados a los CQA. La identificación temprana de las PPC y las CQA, incluso durante la caracterización de estas terapias, contribuye en gran medida a definir la estrategia de control.   

Una práctica recomendada es observar el proceso de control completo desde el principio de la producción hasta el final y mapear dónde deben realizarse las pruebas durante el proceso y las pruebas de lanzamiento para adaptarse a esos CQA. Vale la pena señalar que no se trata solo de cumplir con las expectativas de la FDA; Del mismo modo, es una buena ciencia mapear claramente las partes críticas del proceso y poder decir por qué son críticas.  

Otra práctica recomendada es realizar simulacros de inspecciones o auditorías reglamentarias. La FDA no solo evaluará el expediente del desarrollador, sino que verificará los controles durante el proceso y realizará verificaciones de datos cuando miren los registros de una empresa. Los inspectores se basan cada vez más en los datos y cualquier brecha en el control o la documentación de CPP/CQA no solo retrasará la aprobación, sino que también generará señales de alerta sobre la integridad del producto. El posicionamiento de los controles CPP/CQA dentro de un marco de calidad basado en el riesgo, como ICH Q9(R1)⁴, puede demostrar un cumplimiento proactivo y la preparación para la inspección. 

Hay una serie de estrategias que los desarrolladores de CGT pueden adoptar para cumplir con los rigurosos requisitos de CMC establecidos por la FDA y otras autoridades sanitarias.  

Contrate consultores externos que entiendan el campo y puedan brindar asesoramiento sobre estándares, orientación y expectativas de las autoridades de salud. Hay mucha orientación disponible, pero requiere conocimiento de las regulaciones y experiencia sobre dónde buscar. Tener un socio que pueda identificar la información correcta para los desarrolladores puede ser invaluable.  

Establecer un equipo de gobernanza multifuncional para revisar los ensayos y las decisiones a lo largo del proceso de desarrollo y comercialización puede mitigar los problemas antes de que surjan. Dicho equipo no solo debe incluir expertos en CMC, sino también expertos traslacionales, estadísticos, de hecho, cualquier persona involucrada en el ensayo, incluso tangencialmente. Haga que estos expertos colaboren a través de las diferentes etapas del producto hasta la comercialización. 

Este tipo de colaboraciones interfuncionales son cada vez más importantes a la luz de iniciativas como el Proyecto Optimus⁷, que busca reformar la optimización y selección de dosis con el desarrollo de fármacos oncológicos. Lo que eso significa es que el ensayo de potencia tendrá que definirse mejor para determinar la eficacia y tolerabilidad óptimas en las primeras etapas del desarrollo⁸. Esperamos que los reguladores endurezcan su escrutinio de los ensayos de potencia vinculados a mecanismos en medio del mayor énfasis en la optimización de la dosis. Por lo tanto, contar con una experiencia multifuncional a lo largo del desarrollo será aún más importante.  

Aprovechar el asesoramiento científico temprano de los reguladores debería ser otra prioridad. Uno de esos programas es el programa piloto de Apoyo a los Ensayos Clínicos para el Avance de la Terapéutica de las Enfermedades Raras (START, por sus siglas en inglés) de la FDA, que ha recibido comentarios positivos de varios participantes. Durante la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Terapia Génica y Celular (ASGCT, por sus siglas en inglés) en mayo de 2025, se reveló que los participantes en el programa piloto START mantuvieron numerosas reuniones impactantes con la FDA. Estas comunicaciones ayudaron a reducir significativamente los tiempos de los plazos de desarrollo, incluso por varios años, gracias a un asesoramiento claro sobre la^{preparación de CMC 9}. Estos comentarios subrayan la importancia de la comunicación, la piedra angular para navegar de manera efectiva por los requisitos normativos. 

Las reuniones de tipo C con la FDA e incluso las reuniones de tipo D, que están diseñadas para centrarse en una o dos preguntas, ofrecen la oportunidad de alinearse con los reguladores desde el principio. Vaya a esas reuniones con preguntas específicas y puntuales y demuestre conocimiento de la orientación relevante. Desafortunadamente, los desarrolladores a menudo no saben qué preguntar y adoptan un enfoque disperso para el compromiso de la FDA, lo que inevitablemente resulta en no obtener consejos relevantes. La agencia se enfoca en garantizar que los desarrolladores implementen las mejores prácticas científicas, por lo que es imperativo tener un plan claro y comprometerse con un experto externo para revisar y elegir preguntas específicas relevantes para hacer ayudará a los desarrolladores a obtener el asesoramiento que necesitan.  

Además de interactuar con consultores, hable con líderes de opinión clave que puedan ofrecer diferentes perspectivas en una categoría terapéutica específica. 

Los reguladores están ansiosos por apoyar la innovación. Quieren ayudar a los desarrolladores a llevar terapias que cambien y salven vidas a los pacientes, y comprenden el enorme potencial de las CGT. Una planificación adecuada, una comprensión profunda de los requisitos de CMC y los posibles problemas a los que podría enfrentarse una CGT, y un compromiso proactivo con expertos y reguladores ayudarán a los desarrolladores a mitigar los problemas de CMC que suelen producirse, limitar el riesgo de recibir una CRL y agilizar el proceso de desarrollo.  

Para obtener más información sobre cómo mejorar la calidad de la fabricación para reducir el riesgo normativo de las CGT, regístrese aquí para asistir al próximo seminario web de Cencora.

Louis Cicchini, Ph.D., es Director de Asuntos Científicos de Terapia Celular y Génica (CGT) en Cencora. Se especializa en la planificación estratégica de terapias avanzadas, centrándose en el desarrollo y la implementación de estrategias de comercialización multifuncionales que mejoran el acceso a las CGT. 

Michael Day, Ph.D., es director sénior de Estrategia Regulatoria y CMC en Cencora. Mike aporta más de 25 años de experiencia en regulación, CMC y calidad, incluidas las interacciones directas con la FDA sobre las presentaciones de CRL y BLA en terapias celulares y génicas.