Adaptación de los aprendizajes para avanzar en la fabricación clínica de CGT

Conclusiones iniciales de la fabricación 

Una de las primeras decisiones a las que deben enfrentarse los innovadores de CGT es cómo gestionarán la fabricación de su producto clínico. ¿Es mejor trabajar con una organización de desarrollo y fabricación por contrato (CDMO) o fabricar su propio producto? 

"Si trabajas con una CDMO, puedes aprovechar sus plataformas, tecnologías y conocimientos, pero tienes que gestionar el rendimiento de la CDMO, y a menudo estás compitiendo por un espacio", dijo Tamara. "Sin embargo, realizar su propia fabricación es muy costoso".  

Con esto en mente, Editas Medicine ha empleado un modelo de "hoteling", utilizando la infraestructura de un socio para la gestión de salas limpias y el personal, el equipo y los procesos de Editas para las pruebas y la fabricación de la terapia celular autóloga y aprovechando las CDMO para las partes más establecidas de la modalidad.  

"Se trata de flexibilidad y de entender tu cadena de suministro y cómo vas a ser capaz de navegar por ella para poder proporcionar material a medida que avanzas", explicó Tamara. 

Independientemente del modelo, los desarrolladores deben decidir cuál es la mejor manera de navegar por el CMC y el riesgo de fabricación. Además de seguir las directrices del Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) sobre la gestión de riesgos de calidad (ICH Q9)ⁱⁱⁱ, la FCDI adopta una gestión de riesgos adecuada a las etapas.  

"En las primeras etapas, se recurre a su conocimiento científico y se analiza la literatura para tratar de identificar los riesgos que se deben abordar y encontrar formas de reducir o mitigar esos riesgos", dijo Christopher. "En las primeras etapas, hay un listón mucho más bajo para la potencia porque el enfoque está en la seguridad. Desarrollar una estrategia de evaluación de riesgos desde el principio ayudará a validar y revisar su proceso y sus ensayos". 

Tamara enfatizó la importancia de comprender el mecanismo de acción (MOA) al desarrollar los análisis necesarios para evaluar la potencia. "Comprenda realmente el perfil de su producto objetivo y los análisis que necesita y cómo va a desarrollar los ensayos de potencia relevantes", dijo.  

Señaló que las empresas necesitan esos análisis para respaldar su estudio de registro, para interpretar los primeros resultados y para respaldar cualquier cambio en las instalaciones o procesos de fabricación durante el desarrollo clínico. Esto es especialmente importante si está buscando vías aceleradas hacia la aprobación, ya que necesita ensayos de potencia establecidos con criterios de aceptación para los estudios de registro, por lo que debe comenzar a trabajar en los ensayos de potencia temprano.  

Información de los reguladores 

Si bien es difícil establecer los detalles desde el principio, los reguladores han tomado medidas para ayudar a los desarrolladores de CGT con recomendaciones sobre la información apropiada de CMC para presentar y orientación sobre enfoques basados en el riesgo para la fabricación de CGT. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés), por ejemplo, ha publicado varios documentos de orientación para ayudar a las empresas de CGT con el desarrollo de productos, incluido el apoyo relacionado con la CMC y el borrador de la guía sobre la garantía^{de potencia iv}.    

Además, la agencia ha llevado a cabo reuniones públicas en las que los patrocinadores pueden presentar preguntas para su consideración^v. En conjunto, estas acciones proporcionan a los patrocinadores una mayor claridad sobre el pensamiento de la FDA sobre estos temas, dijo Lisa.  

Señaló varias aclaraciones útiles en el reciente documento de orientación sobre los productos^{de terapia génica humana vi}, entre ellas: 

• Aclarar el término «umbral de edición terapéutica» como el grado de modificación genómica necesario para el efecto terapéutico 
• Compromiso de considerar la vía de aprobación acelerada para los productos farmacéuticos editados con genoma cuando se disponga de los datos adecuados.
• Aclarar las definiciones y los requisitos de prueba en torno a los componentes de la edición de genes. Por ejemplo, cuando se administran in vivo, los componentes de edición del genoma se definen como sustancias farmacológicas, mientras que en el caso de los productos de edición ex vivo, estos elementos se consideran componentes críticos 

Europa también ha estado tomando medidas para ayudar a racionalizar y normalizar el desarrollo clínico de la terapia génica y celular, incluido el proyecto de directrices sobre los requisitos de calidad, no clínicos y clínicos para los medicamentos de terapia avanzada (ATMP), que estuvo abierto a consulta pública hasta finales de mayo de 2024^vii. Dado que varios puntos de este borrador de guía pueden diferir de la recomendación de CMC requerida por la FDA, puede ser prudente revisar el nuevo documento de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en las primeras etapas del desarrollo al lanzar el medicamento en Europa.  

Dan señaló que la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA, por sus siglas en inglés) del Reino Unido actualizó recientemente su página^{web vii}i de la ATMP, que incluye recursos integrales para medicamentos regenerativos.  

"Esto es realmente importante si su material de partida involucra tejidos o células, porque la MHRA no es el único regulador involucrado", dijo Dan. "Por ejemplo, es posible que deba ponerse en contacto con la Autoridad de Tejidos Humanos^ix o la Autoridad de Fertilización y Embriología Humana (HEFA)^x. Ser capaz de agilizar las interacciones a través de una ventanilla única es importante para las empresas que desarrollan productos, de lo contrario tendrían que navegar por un marco regulatorio bastante complejo". 

Como señaló Christian durante el debate, los reguladores están pasando de ser guardianes a ser facilitadores y están ofreciendo directrices al tiempo que permiten un cierto grado de flexibilidad.  

Comunicación bidireccional 

En un entorno tan complejo y cambiante, la colaboración y la voluntad de compartir conocimientos entre la industria y los reguladores es crucial. Como compartieron los expertos del panel, existe una enorme voluntad por parte de los reguladores de trabajar con la industria para encontrar la mejor manera de llevar las CGT al mercado de manera segura. 

"Los reguladores cuentan con que los científicos y las empresas encuentren la mejor manera de abordar los desafíos del desarrollo", dijo Christopher. Por ejemplo, señaló que existía la preocupación de que CBER rechazara los métodos de FCDI para detectar células madre residuales en productos farmacéuticos utilizando nuevas dianas de ARNm identificadas mediante bioinformática, que divergían de los genes de pluripotencia estándar utilizados como dianas. "Pero vieron los datos, se dieron cuenta del poder del enfoque y de que era una mejora y lo aceptaron, y el enfoque ahora está siendo adoptado por otros en el campo". 

Si bien el conocimiento y la experiencia de las empresas son invaluables para informar los enfoques regulatorios, también es vital que las empresas busquen la experiencia de los reguladores a través del asesoramiento científico, no solo para la aprobación regulatoria, sino también para respaldar el acceso al mercado. 

Con el nuevo Reglamento de la UE sobre la evaluación de las tecnologías sanitarias (HTA) que entrará en vigor en 2025^xii, será crucial obtener asesoramiento científico conjunto de los reguladores y los pagadores, señaló Dan. 

"Cuando se piensa en la generación de pruebas, hay que considerarlas de forma holística, teniendo en cuenta lo que los reguladores y los organismos de HTA necesitan en términos de datos para su toma de decisiones", dijo. "Existen mecanismos para hacerlo en la EMA a través del Grupo de Trabajo de Asesoramiento Científico. En el Reino Unido, se pueden solicitar reuniones conjuntas de asesoramiento científico entre la MHRA y el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Asistencial (NICE)". 

Agregó que el tiempo con este tipo de compromisos es crucial. "Si se va demasiado pronto, no se tienen suficientes datos clínicos para basar sus suposiciones con respecto al efecto probable; Si vas demasiado tarde, y ya has comenzado tu estudio confirmatorio y a los reguladores o pagadores no les gusta tu enfoque, es una gran petición corregirlo para lograr el cumplimiento normativo". 

Si bien el mercado de pagadores de EE. UU. es muy diferente, hay formas de obtener información. Lisa anotó que es beneficioso explorar medidas de calidad de vida que podrían ser importantes en el futuro para los pagadores, o medidas económicas de salud, como la utilización hospitalaria, en los primeros ensayos clínicos.  

"Una consideración en el mercado estadounidense en el desarrollo temprano es pensar en la composición potencial de los pagadores para su población. ¿La mayoría de sus pacientes objetivo están en Medicaid, por ejemplo, o van a estar en un seguro privado? Si los grupos de Medicaid a nivel estatal van a ser un pagador clave para su población, los patrocinadores pueden interactuar bastante temprano con los directores de Medicaid, tal vez para discutir la carga de enfermedad para sus sistemas de atención médica estatales. Una vez que tenga los datos clínicos, regrese para analizar más a fondo el potencial de su producto para reducir o compensar estos costos de atención médica. 

"Con los seguros privados, soy consciente de que los patrocinadores a menudo organizan tableros de anuncios de pagadores, por ejemplo, con las compañías de seguros para comprender su perspectiva y qué evidencia necesitarán ver de su programa clínico", añadió. 

Otra parte interesada clave en los EE. UU. es el Instituto de Revisión Clínica y Económica (ICER, por sus siglas en inglés), que realiza evaluaciones de costo-beneficio basadas en evidencia, que buscan completar en el momento de la aprobación anticipada de la FDA para un producto.  

"Su proceso de revisión ofrece oportunidades para que los patrocinadores y otras partes interesadas participen en el proceso y comenten sobre su evaluación preliminar", señaló Lisa.  

Cencora anima a los lectores a revisar las referencias proporcionadas en este documento y toda la información disponible relacionada con los temas mencionados en este documento y a confiar en su propia experiencia y conocimientos para tomar decisiones relacionadas con los mismos, ya que el artículo puede contener declaraciones de marketing y no constituye asesoramiento legal.