Adaption von Erkenntnissen zur Weiterentwicklung der klinischen CGT-Herstellung

Frühe Takeaways in der Fertigung 

Eine der ersten Entscheidungen, mit denen sich CGT-Innovatoren auseinandersetzen müssen, ist, wie sie die Herstellung ihres klinischen Produkts handhaben wollen. Ist es besser, mit einer Auftragsentwicklungs- und Fertigungsorganisation (CDMO) zusammenzuarbeiten oder ein eigenes Produkt herzustellen? 

"Wenn Sie mit einem CDMO zusammenarbeiten, können Sie dessen Plattformen, Technologien und Wissen nutzen, aber Sie müssen die Leistung des CDMO verwalten, und Sie konkurrieren oft um einen Platz", sagte Tamara. "Allerdings ist es sehr teuer, selbst zu fertigen."  

Vor diesem Hintergrund hat Editas Medicine ein "Hoteling"-Modell eingeführt, bei dem die Infrastruktur eines Partners für das Reinraummanagement und das Personal, die Ausrüstung und die Prozesse von Editas für Tests und die Herstellung der autologen Zelltherapie genutzt werden und CDMOs für etabliertere Teile der Modalität genutzt werden.  

"Es geht um Flexibilität und darum, Ihre Lieferkette zu verstehen und zu verstehen, wie Sie in der Lage sein werden, diese zu navigieren, um in der Lage zu sein, Material bereitzustellen, wenn Sie voranschreiten", erklärte Tamara. 

Unabhängig vom Modell müssen Entwickler entscheiden, wie sie am besten mit CMC und Fertigungsrisiken umgehen. Zusätzlich zur Befolgung der Richtlinien des Internationalen Rates für die Harmonisierung der technischen Anforderungen an Humanarzneimittel (ICH) zum Qualitätsrisikomanagement (ICH Q9)ⁱⁱⁱ verabschiedet FCDI ein stufengerechtes Risikomanagement.  

"In einem frühen Stadium greift man auf sein wissenschaftliches Wissen zurück und schaut sich die Literatur an, um die Risiken zu identifizieren, die man angehen muss, und Wege zu finden, diese Risiken zu reduzieren oder zu mindern", sagte Christopher. "In den frühen Stadien gibt es eine viel niedrigere Messlatte für die Potenz, weil der Fokus dort auf der Sicherheit liegt. Die frühzeitige Entwicklung einer Risikobewertungsstrategie hilft bei der Validierung und Überprüfung Ihres Prozesses und Ihrer Assays." 

Tamara betonte, wie wichtig es ist, den Wirkmechanismus (MOA) bei der Entwicklung der Analysen zu verstehen, die zur Bewertung der Wirksamkeit erforderlich sind. "Verstehen Sie wirklich Ihr Zielproduktprofil und die Analysen, die Sie benötigen, und wie Sie die relevanten Wirksamkeitsassays entwickeln werden", sagte sie.  

Sie wies darauf hin, dass Unternehmen diese Analysen benötigen, um ihre Zulassungsstudie zu unterstützen, frühe Ergebnisse zu interpretieren und Änderungen an Produktionsanlagen oder Prozessen während der klinischen Entwicklung zu unterstützen. Dies ist besonders wichtig, wenn Sie nach beschleunigten Wegen zur Zulassung suchen, da Sie etablierte Wirksamkeitsassays mit Akzeptanzkriterien für Zulassungsstudien benötigen, sodass Sie frühzeitig mit der Arbeit an Wirksamkeitstests beginnen müssen.  

Einsichten der Aufsichtsbehörden 

Obwohl es schwierig ist, die Einzelheiten frühzeitig festzulegen, haben die Regulierungsbehörden Schritte unternommen, um CGT-Entwickler mit Empfehlungen zu geeigneten CMC-Informationen und Leitlinien für risikobasierte Ansätze bei der Herstellung von CGTs zu unterstützen. Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat beispielsweise mehrere Leitfäden herausgegeben, um CGT-Unternehmen bei der Produktentwicklung zu unterstützen, einschließlich CMC-bezogener Unterstützung und Entwurf eines Leitfadens zur Wirksamkeitssicherung^iv.    

Darüber hinaus hat die Agentur Townhall-Meetings durchgeführt, bei denen Sponsoren Fragen zur Prüfungeinreichen können. Insgesamt verschaffen diese Maßnahmen den Sponsoren mehr Klarheit über die Denkweise der FDA zu diesen Themen, sagte Lisa.  

Sie wies auf mehrere hilfreiche Klarstellungen in dem kürzlich veröffentlichten Leitliniendokument zu humanen Gentherapieprodukten^vi hin, darunter: 

• Präzisierung des Begriffs "Schwelle für therapeutische Editierung" als Grad der genomischen Veränderung, der für eine therapeutische Wirkung erforderlich ist 
• Verpflichtung, das beschleunigte Zulassungsverfahren für genomeditierte Arzneimittel in Betracht zu ziehen, sobald geeignete Daten verfügbar sind
• Klärung der Definitionen und Testanforderungen für Komponenten der Genom-Editierung. Bei der In-vivo-Verabreichung werden beispielsweise die Genom-Editing-Komponenten als Wirkstoffe definiert, während diese Elemente bei Ex-vivo-Editing-Produkten als kritische Bestandteile angesehen werden 

Europa hat auch Schritte unternommen, um zur Straffung und Standardisierung der klinischen Entwicklung von Gen- und Zelltherapien beizutragen, einschließlich des Entwurfs eines Leitfadens zu Qualitäts-, nichtklinischen und klinischen Anforderungen an Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP), der bis Ende Mai 2024^{zur öffentlichen Konsultation offen war vii}. Da einige Punkte dieses Leitlinienentwurfs von der von der FDA geforderten CMC-Empfehlung abweichen können, kann es bei der Markteinführung des Medikaments in Europa ratsam sein, das neue Dokument der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) frühzeitig in der Entwicklung zu überprüfen.  

Dan wies darauf hin, dass die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) des Vereinigten Königreichs (UK) kürzlich ihre ATMP-Webseite^viii aktualisiert hat, einschließlich umfassender Ressourcen für regenerative Medikamente.  

"Dies ist wirklich wichtig, wenn Ihr Ausgangsmaterial entweder Gewebe oder Zellen enthält, da MHRA nicht der einzige beteiligte Regulator ist", sagte Dan. "Zum Beispiel müssen Sie sich möglicherweise an die Behörde^{für menschliches Gewebe ix} oder die Behörde für menschliche Befruchtung und Embryologie (HEFA)^xwenden. Für Unternehmen, die Produkte entwickeln, ist es wichtig, die Interaktionen über eine zentrale Anlaufstelle zu optimieren, da sie sonst durch einen ziemlich komplexen regulatorischen Rahmen navigieren müssten." 

Wie Christian während der Diskussion feststellte, wandeln sich die Regulierungsbehörden von Gatekeepern zu Ermöglichern und bieten Richtlinien an, während sie ein gewisses Maß an Flexibilität zulassen.  

Zwei-Wege-Kommunikation 

In einem so komplexen und sich schnell verändernden Umfeld sind die Zusammenarbeit und die Bereitschaft zum Wissensaustausch zwischen der Industrie und den Regulierungsbehörden von entscheidender Bedeutung. Wie die Experten des Gremiums mitteilten, besteht eine enorme Bereitschaft seitens der Regulierungsbehörden, mit der Industrie zusammenzuarbeiten, um den besten Weg zu finden, CGTs sicher auf den Markt zu bringen. 

"Die Regulierungsbehörden verlassen sich darauf, dass die Wissenschaftler und Unternehmen den besten Weg finden, um die Entwicklungsherausforderungen anzugehen", sagte Christopher. So wies er beispielsweise darauf hin, dass es Bedenken gebe, dass CBER die Methoden der FCDI zum Nachweis von Reststammzellen in Arzneimitteln unter Verwendung neuartiger mRNA-Ziele ablehnen würde, die mit Hilfe der Bioinformatik identifiziert wurden und von den Standard-Pluripotenzgen, die als Ziele verwendet werden, abwichen. "Aber sie sahen die Daten, erkannten die Leistungsfähigkeit des Ansatzes und dass es sich um eine Verbesserung handelte, und akzeptierten ihn, und der Ansatz wird jetzt von anderen in diesem Bereich übernommen." 

Während das Wissen und die Erfahrung von Unternehmen für die Gestaltung regulatorischer Ansätze von unschätzbarem Wert sind, ist es auch von entscheidender Bedeutung, dass Unternehmen die Expertise der Regulierungsbehörden durch wissenschaftliche Beratung einholen – nicht nur für die behördliche Zulassung, sondern auch zur Unterstützung des Marktzugangs. 

Mit dem Inkrafttreten der neuen EU-Verordnung über die Bewertung von Gesundheitstechnologien (HTA) im Jahr 2025^xii wird die Einholung gemeinsamer wissenschaftlicher Ratschläge von Regulierungsbehörden und Kostenträgern von entscheidender Bedeutung, so Dan. 

"Wenn man über die Generierung von Beweisen nachdenkt, muss dies ganzheitlich betrachtet werden, wobei berücksichtigt werden muss, was Regulierungsbehörden und HTA-Gremien in Bezug auf Daten für ihre Entscheidungsfindung benötigen", sagte er. "Es gibt Mechanismen, um dies bei der EMA über die Arbeitsgruppe "Wissenschaftliche Beratung" zu tun. Im Vereinigten Königreich können Sie gemeinsame wissenschaftliche Beratungssitzungen zwischen der MHRA und dem National Institute for Health and Care Excellence (NICE) beantragen." 

Er fügte hinzu, dass das Timing bei dieser Art von Engagements entscheidend sei. "Wenn Sie zu früh damit beginnen, haben Sie nicht genügend klinische Daten, um Ihre Annahmen in Bezug auf die wahrscheinliche Wirkung zu stützen. Wenn Sie zu spät kommen und bereits mit Ihrer Bestätigungsstudie begonnen haben und die Aufsichtsbehörden oder Kostenträger Ihren Ansatz nicht mögen, ist das eine große Herausforderung, ihn zu korrigieren, um die Einhaltung der Vorschriften zu erreichen." 

Der US-Markt für Zahler ist zwar sehr unterschiedlich, aber es gibt Möglichkeiten, Erkenntnisse zu gewinnen. Lisa wies darauf hin, dass es von Vorteil ist, in frühen klinischen Studien Maßnahmen zur Lebensqualität zu untersuchen, die für die Kostenträger in Zukunft wichtig sein könnten, oder gesundheitsökonomische Maßnahmen, wie z. B. die Auslastung von Krankenhäusern.  

"Eine Überlegung auf dem US-Markt in der frühen Entwicklungsphase ist das Nachdenken über die potenzielle Zusammensetzung der Kostenträger für Ihre Bevölkerung. Bezieht die Mehrheit Ihrer Zielpatienten beispielsweise Medicaid oder werden sie privat versichert sein? Wenn Medicaid-Gruppen auf staatlicher Ebene ein wichtiger Kostenträger für Ihre Bevölkerung sein sollen, können Sponsoren recht früh mit Medicaid-Direktoren in Kontakt treten, um möglicherweise die Krankheitslast für ihre staatlichen Gesundheitssysteme zu besprechen. Sobald Sie klinische Daten haben, kommen Sie zurück, um das Potenzial Ihres Produkts zur Senkung oder zum Ausgleich dieser Gesundheitskosten weiter zu besprechen. 

"Bei privaten Versicherungen bin ich mir bewusst, dass Sponsoren oft Kostenträger-Werbetafeln organisieren, zum Beispiel mit Versicherungsgesellschaften, um ihre Perspektive zu verstehen und zu verstehen, welche Evidenz sie von Ihrem klinischen Programm sehen müssen", fügte sie hinzu. 

Ein weiterer wichtiger Interessenvertreter in den USA ist das Institute for Clinical and Economic Review (ICER), das evidenzbasierte Kosten-Nutzen-Bewertungen durchführt, die es um den Zeitpunkt der erwarteten FDA-Zulassung für ein Produkt herum abschließen will.  

"Ihr Überprüfungsprozess bietet Sponsoren und anderen Interessengruppen die Möglichkeit, sich in den Prozess einzubringen und ihren Bewertungsentwurf zu kommentieren", bemerkte Lisa.  

Cencora empfiehlt den Lesern, die hier enthaltenen Referenzen und alle verfügbaren Informationen zu den hier erwähnten Themen zu lesen und sich bei diesbezüglichen Entscheidungen auf ihre eigenen Erfahrungen und ihr Fachwissen zu verlassen, da der Artikel Marketingaussagen enthalten kann und keine Rechtsberatung darstellt.