Learnings aanpassen om de klinische productie van CGT verder te ontwikkelen
Een panel van experts kwam bijeen op Cencora's ThinkLive Gene Therapy Summit 2024 tijdens een sessie met de titel "Gebruikmaken van kennis uit het verleden voor toekomstgerichte oplossingen voor klinische productie." Onder leiding van moderator Christian K. Schneider, M.D., Vice President en Head of BioPharma Excellence, Cencora PharmaLex, bespraken leiders uit de industrie en voormalige toezichthouders hun ervaringen met Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC) en klinische productie tijdens de vroege en late ontwikkelingsfase van cel- en gentherapieën.
Vroege productie-afhaalrestaurants
Een van de eerste beslissingen waarmee CGT-innovators worden geconfronteerd, is hoe ze de productie van hun klinische product zullen beheren. Is het beter om samen te werken met een contractontwikkelings- en productieorganisatie (CDMO) of om je eigen product te maken?
Hoewel het moeilijk is om de details in een vroeg stadium vast te stellen, hebben regelgevers stappen ondernomen om CGT-ontwikkelaars te helpen met aanbevelingen over de juiste CMC-informatie die moet worden ingediend en richtlijnen voor op risico's gebaseerde benaderingen van CGT-productie. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft bijvoorbeeld verschillende richtlijnen uitgegeven om CGT-bedrijven te helpen bij productontwikkeling, waaronder CMC-gerelateerde ondersteuning en ontwerprichtlijnen voor potentiegarantieiv. Europa heeft ook stappen ondernomen om de klinische ontwikkeling van gen- en celtherapie te stroomlijnen en te standaardiseren, waaronder ontwerprichtlijnen voor kwaliteit, niet-klinische en klinische vereisten voor geneesmiddelen voor geavanceerde therapie (ATMP's), die tot eind mei 2024openstonden voor openbare raadpleging vii. Aangezien verschillende punten uit deze ontwerprichtlijn kunnen afwijken van de door de FDA vereiste CMC-aanbeveling, kan het verstandig zijn om het nieuwe document van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in een vroeg stadium van de ontwikkeling te herzien wanneer het geneesmiddel in Europa wordt gelanceerd.
"Als je met een CDMO werkt, kun je gebruikmaken van hun platforms, technologieën en kennis, maar je moet de prestaties van de CDMO beheren en je concurreert vaak om een slot," zei Tamara. "Het uitvoeren van je eigen productie is echter erg duur."
Met dit in gedachten heeft Editas Medicine een 'hotel'-model gebruikt, waarbij gebruik wordt gemaakt van de infrastructuur van een partner voor cleanroombeheer en het personeel, de apparatuur en processen van Editas voor het testen en produceren van autologe celtherapie en het gebruik van CDMO's voor meer gevestigde delen van de modaliteit.
"Het gaat om flexibiliteit en het begrijpen van je toeleveringsketen en hoe je daar doorheen kunt navigeren om materiaal te kunnen leveren terwijl je verder gaat", legt Tamara uit.
Ongeacht het model moeten ontwikkelaars beslissen hoe ze het beste door CMC en productierisico's kunnen navigeren. Naast het volgen van de richtlijnen van de International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) inzake kwaliteitsrisicobeheer (ICH Q9)iii,hanteert FCDI een passend risicobeheer.
"In een vroeg stadium maak je gebruik van je wetenschappelijke kennis en kijk je naar de literatuur om te proberen de risico's te identificeren die je moet aanpakken en manieren te bedenken om die risico's te verminderen of te beperken," zei Christopher. "In de vroege stadia is er een veel lagere lat voor potentie omdat de focus daar ligt op veiligheid. Het vroegtijdig ontwikkelen van een risicobeoordelingsstrategie zal helpen bij het valideren en beoordelen van uw proces en uw testen."
Tamara benadrukte het belang van het begrijpen van het werkingsmechanisme (MOA) bij het ontwikkelen van de analyses die nodig zijn om de potentie te beoordelen. "Begrijp echt uw doelproductprofiel en de analyses die u nodig hebt en hoe u de relevante potentietests gaat ontwikkelen," zei ze.
Ze merkte op dat bedrijven die analyses nodig hebben om hun registratiestudie te ondersteunen, om vroege resultaten te interpreteren en om eventuele veranderingen in productiefaciliteiten of -processen tijdens klinische ontwikkeling te ondersteunen. Dit is vooral belangrijk als u kijkt naar versnelde trajecten naar goedkeuring, aangezien u gevestigde potentietesten nodig hebt met acceptatiecriteria voor registratiestudies, dus u moet vroeg beginnen met het werken aan potentietesten. Inzicht van de toezichthouders
Daarnaast heeft het bureau gemeentehuisvergaderingen gehouden waar sponsors vragen kunnen indienen ter overwegingv. Gezamenlijk bieden deze acties sponsors meer duidelijkheid over het denken van de FDA over deze onderwerpen, zei Lisa.
Ze merkte verschillende nuttige verduidelijkingen op in het recente richtsnoer over menselijke gentherapieproductenvi, waaronder:
Dan merkte op dat de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) van het Verenigd Koninkrijk (VK) onlangs zijn ATMP-webpaginaviii heeft bijgewerkt, inclusief uitgebreide bronnen voor regeneratieve geneesmiddelen.
"Dit is erg belangrijk als uw uitgangsmateriaal weefsels of cellen omvat, omdat MHRA niet de enige betrokken regelgever is," zei Dan. "Het kan bijvoorbeeld zijn dat u contact moet opnemen met de Human Tissue Authorityix of de Human Fertilization and Embryology Authority (HEFA)x. Het kunnen stroomlijnen van interacties via een one-stop-shop is belangrijk voor bedrijven die producten ontwikkelen, anders zouden ze door een vrij complex regelgevingskader moeten navigeren."
Zoals Christian tijdens de discussie opmerkte, gaan regelgevers over van poortwachters naar enablers en bieden ze richtlijnen terwijl ze een zekere mate van flexibiliteit toestaan.
"Platformbenaderingen zijn niet eenvoudig, dus het komt terug op meer communicatie tussen ontwikkelaars en regelgevers om voorgestelde benaderingen te bespreken", zei Lisa.
Gezien hoe snel het veld van CGT's beweegt, is een andere grote overweging voor de industrie de regelgevingswetenschap. "Kijk wat uw toezichthouder doet op het gebied van normen en vereisten," zei Dan.
Een ander probleem is hoe producten voor kleine aantallen patiënten kunnen worden gereguleerd, met name met uiterst zeldzame mutaties. Een programma dat deze uitdaging probeert aan te gaan, is het Rare Therapies Launch Pad, dat gericht is op een duurzamere en schaalbare benadering voor het leveren van geïndividualiseerde behandelingen aan kinderen met zeldzame aandoeningen, inclusief het creëren van een evenredig regulatietrajectxi.
"Veel ATMP's worden ontwikkeld in kleine populaties en dat maakt het moeilijker om bewijs te genereren. Het is daarom belangrijk om het gebruik van regelgevende stimulansen en kansen te maximaliseren, zoals de aanwijzing van weesgeneesmiddelen en versnelde trajecten zoals de baanbrekende aanduiding van de FDA, PRIME bij het EMA en de Innovative Licensing and Access Pathway (ILAP) bij de MHRA, "voegde Dan eraan toe.
Een andere uitdaging zijn verschillen in regelgeving tussen rechtsgebieden, zoals de EMA en de FDA.
"De EU kijkt anders naar faciliteiten dan de VS," zei Tamara. "In Europa moet je een Good Manufacturing Practice (GMP)-licentie hebben voor faciliteiten, zelfs in vroege klinische onderzoeken en de Qualified Person (QP)-release is anders dan in de VS, dus daar moet je voor navigeren."
Tweerichtingscommunicatie
In zo'n complexe en snel veranderende omgeving is samenwerking en de bereidheid om kennis te delen tussen de industrie en regelgevers cruciaal. Zoals experts in het panel deelden, is er een enorme bereidheid van de kant van de regelgevers om met de industrie samen te werken om de beste manier te vinden om CGT's veilig op de markt te brengen.
"Regelgevers rekenen op de wetenschappers en bedrijven om de beste manier te bedenken om ontwikkelingsuitdagingen aan te pakken," zei Christopher. Hij merkte bijvoorbeeld op dat er bezorgdheid bestond dat CBER de methoden van FCDI voor het detecteren van resterende stamcellen in geneesmiddelen zou verwerpen met behulp van nieuwe mRNA-doelen die zijn geïdentificeerd met behulp van bio-informatica, die afweken van de standaard pluripotentiegenen die als doelwit worden gebruikt. "Maar ze zagen de gegevens, ze realiseerden zich de kracht van de aanpak en dat het een verbetering was en accepteerden het, en de aanpak wordt nu overgenomen door anderen in het veld."
Hoewel de kennis en ervaring van bedrijven van onschatbare waarde is voor het informeren van regelgevingsbenaderingen, is het ook van vitaal belang dat bedrijven de expertise van de regelgevers inwinnen door middel van wetenschappelijk advies - niet alleen voor goedkeuring door de regelgevende instanties, maar ook om de markttoegang te ondersteunen.
Nu de nieuwe Health Technology Assessment (HTA)-verordening van de EU in 2025 volledig van kracht wordt, wordt het verkrijgen van gezamenlijk wetenschappelijk advies van regelgevers en betalers cruciaal, merkte Dan op.
"Als je nadenkt over het genereren van bewijsmateriaal, moet dit op een holistische manier worden bekeken, rekening houdend met wat regelgevers en HTA-instanties nodig hebben op het gebied van gegevens voor hun besluitvorming," zei hij. "Er zijn mechanismen om dit bij het EMA te doen via de Werkgroep Wetenschappelijk Advies. In het VK kun je gezamenlijke wetenschappelijke adviesbijeenkomsten aanvragen tussen de MHRA en het National Institute for Health and Care Excellence (NICE)."
Hij voegde eraan toe dat timing bij dit soort opdrachten cruciaal is. "Als je te vroeg gaat, heb je niet voldoende klinische gegevens om je aannames te baseren met betrekking tot het waarschijnlijke effect; Als je te laat gaat en je bent al begonnen met je bevestigende studie en de regelgevers of betalers houden niet van je aanpak, dan is dat een grote vraag om het te corrigeren om naleving van de regelgeving te bereiken."
Hoewel de Amerikaanse betalersmarkt heel anders is, zijn er manieren om inzichten te verkrijgen. Lisa merkte op dat het nuttig is om maatregelen voor de kwaliteit van leven te onderzoeken die in de toekomst belangrijk kunnen zijn voor betalers, of gezondheidseconomische maatregelen, zoals ziekenhuisgebruik, in vroege klinische onderzoeken.
"Een overweging op de Amerikaanse markt in vroege ontwikkeling is nadenken over de potentiële samenstelling van de betaler voor uw bevolking. Zijn de meerderheid van uw doelpatiënten bijvoorbeeld op Medicaid, of zullen ze een particuliere verzekering hebben? Als Medicaid-groepen op staatsniveau een belangrijke betaler voor uw bevolking zullen zijn, kunnen sponsors vrij vroeg contact opnemen met Medicaid-directeuren, misschien om de ziektelast voor hun staatsgezondheidszorgstelsels te bespreken. Zodra u klinische gegevens heeft, komt u terug om verder te bespreken of uw product deze zorgkosten kan verlagen of compenseren.
"Met particuliere verzekeringen ben ik me ervan bewust dat sponsors vaak advertentieborden voor betalers organiseren, bijvoorbeeld met verzekeringsmaatschappijen om hun perspectief te begrijpen en welk bewijs ze nodig hebben om van uw klinische programma te zien," voegde ze eraan toe.
Een andere belangrijke belanghebbende in de VS is het Institute for Clinical and Economic Review (ICER), dat evidence-based kosten-batenanalyses uitvoert, die ze proberen te voltooien rond de tijd van verwachte FDA-goedkeuring voor een product.
"Hun beoordelingsproces biedt sponsors en andere belanghebbenden de mogelijkheid om deel te nemen aan het proces en commentaar te geven op hun conceptbeoordeling", merkte Lisa op.
De panelleden waren het erover eens dat meer begeleiding en feedback aan sponsors, met name over hoe regelgevers platformbenaderingen zien, nuttig zou zijn, evenals meer harmonisatie tussen de regio's. Na Cencora's ThinkLive Gene Therapy Summit 2024 heeft de FDA de conceptrichtlijnen gepubliceerd voor het Platform Technology Designation Program for Drug Development, inclusief brede aandacht in de gemeenschapxiii. Meer informele feedback, misschien via snelle contactpunten, zou ook helpen bij het oplossen van problemen en het kunnen krijgen van een idee van waar de regelgevers staan over belangrijke kwesties.
Cencora raadt lezers aan om de hierin verstrekte referenties en alle beschikbare informatie met betrekking tot de hierin genoemde onderwerpen door te nemen en te vertrouwen op hun eigen ervaring en expertise bij het nemen van beslissingen met betrekking tot deze onderwerpen, aangezien het artikel marketingverklaringen kan bevatten en geen juridisch advies vormt.
Cencora.com biedt geautomatiseerde vertalingen om te helpen bij het lezen van de website in andere talen dan het Engels. Voor deze vertalingen zijn redelijke inspanningen geleverd om een nauwkeurige vertaling te leveren, maar geen enkele geautomatiseerde vertaling is perfect en is ook niet bedoeld om menselijke vertalers te vervangen. Deze vertalingen worden aangeboden als een service aan gebruikers van Cencora.com en worden geleverd 'in de huidige staat'. Er wordt geen enkele garantie gegeven, expliciet of impliciet, met betrekking tot de nauwkeurigheid, betrouwbaarheid of juistheid van deze vertalingen die vanuit het Engels in een andere taal zijn gemaakt. Sommige inhoud (zoals afbeeldingen, video's, Flash, enz.) wordt mogelijk niet nauwkeurig vertaald vanwege de beperkingen van de vertaalsoftware.
Eventuele discrepanties of verschillen die ontstaan bij het vertalen van deze inhoud van het Engels naar een andere taal zijn niet bindend en hebben geen rechtsgevolgen voor naleving, handhaving of enig ander doel. Als er fouten worden vastgesteld, neem dan contact met ons op . Als er vragen rijzen met betrekking tot de juistheid van de informatie in deze vertalingen, raadpleeg dan de Engelse versie van de pagina.