Adattare quanto appreso per far progredire la produzione clinica di terapie cellulari e geniche

I primi punti di forza della produzione 

Una delle prime decisioni che gli innovatori della terapia cellulare e genica devono affrontare è il modo in cui gestiranno la produzione del loro prodotto clinico. È meglio lavorare con un'organizzazione di sviluppo e produzione a contratto (CDMO) o creare il proprio prodotto? 

"Se lavori con un CDMO puoi sfruttare le sue piattaforme, tecnologie e conoscenze, ma devi gestire le prestazioni del CDMO e spesso sei in competizione per uno slot", ha detto Tamara. "Tuttavia, eseguire la propria produzione è molto costoso".  

Con questo in mente, Editas Medicine ha impiegato un modello di "hoteling", utilizzando l'infrastruttura di un partner per la gestione delle camere bianche e il personale, le attrezzature e i processi di Editas per i test e la produzione per la terapia cellulare autologa e sfruttando i CDMO per parti più consolidate della modalità.  

"Si tratta di flessibilità e di comprensione della catena di approvvigionamento e di come si sarà in grado di affrontarla per essere in grado di fornire materiale man mano che si va avanti", ha spiegato Tamara. 

Indipendentemente dal modello, gli sviluppatori devono decidere come affrontare al meglio il CMC e il rischio di produzione. Oltre a seguire le linee guida del Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per i prodotti farmaceutici per uso umano (ICH) sulla gestione del rischio di qualità (ICH Q9)ⁱⁱⁱ, FCDI adotta una gestione del rischio appropriata alla fase.  

"Nelle fasi iniziali, si attinge alle proprie conoscenze scientifiche e si guarda alla letteratura per cercare di identificare i rischi che è necessario affrontare e trovare modi per ridurre o mitigare tali rischi", ha detto Christopher. "Nelle fasi iniziali c'è un'asticella molto più bassa per la potenza perché l'attenzione è rivolta alla sicurezza. Lo sviluppo precoce di una strategia di valutazione del rischio sarà utile per la convalida e la revisione del processo e dei saggi". 

Tamara ha sottolineato l'importanza di comprendere il meccanismo d'azione (MOA) quando si sviluppano le analisi necessarie per valutare la potenza. "Comprendi davvero il tuo profilo di prodotto target e le analisi di cui hai bisogno e come svilupperai i test di potenza pertinenti", ha affermato.  

Ha osservato che le aziende hanno bisogno di tali analisi per supportare il loro studio di registrazione, per interpretare i primi risultati e per supportare eventuali modifiche agli impianti o ai processi di produzione durante lo sviluppo clinico. Ciò è particolarmente importante se si stanno esaminando percorsi accelerati verso l'approvazione, in quanto sono necessari saggi di potenza consolidati con criteri di accettazione per gli studi registrativi, quindi è necessario iniziare presto a lavorare sui saggi di potenza.  

Approfondimenti da parte delle autorità di regolamentazione 

Sebbene sia difficile stabilire le specifiche in anticipo, le autorità di regolamentazione hanno adottato misure per assistere gli sviluppatori di CGT con raccomandazioni sulle informazioni CMC appropriate da presentare e indicazioni sugli approcci basati sul rischio per la produzione di CGT. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, ad esempio, ha pubblicato diversi documenti di orientamento per assistere le aziende CGT nello sviluppo del prodotto, tra cui il supporto relativo alla CMC e la bozza di linee guida sulla garanzia^{della potenza iv}.    

Inoltre, l'agenzia ha condotto riunioni comunali in cui gli sponsor possono presentare domande per l'esame^v. Collettivamente, queste azioni forniscono agli sponsor una maggiore chiarezza sul pensiero della FDA su questi argomenti, ha detto Lisa.  

Ha notato diversi chiarimenti utili nel recente documento di orientamento sui prodotti^{per la terapia genica umana vi}, tra cui: 

• Chiarire il termine "soglia di editing terapeutico" come il grado di modificazione genomica necessario per l'effetto terapeutico 
• Impegno a prendere in considerazione il percorso di approvazione accelerato per i prodotti farmaceutici modificati con genoma quando saranno disponibili dati appropriati
• Chiarire le definizioni e i requisiti di test relativi ai componenti dell'editing genetico. Ad esempio, quando somministrati in vivo, i componenti dell'editing genomico sono definiti come sostanze farmaceutiche, mentre per i prodotti di editing ex vivo, questi elementi sono considerati componenti critici 

L'Europa ha inoltre adottato misure per contribuire a semplificare e standardizzare lo sviluppo clinico delle terapie geniche e cellulari, compresa una bozza di linee guida sui requisiti di qualità, non clinici e clinici per i medicinali per terapie avanzate (ATMP), che è stata aperta alla consultazione pubblica fino alla fine di maggio 2024^vii. Poiché diversi punti di questa bozza di linee guida possono variare rispetto alla raccomandazione CMC richiesta dalla FDA, la revisione del nuovo documento dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) nelle prime fasi di sviluppo potrebbe essere prudente quando si lancia il farmaco in Europa.  

Dan ha osservato che l'Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari (MHRA) del Regno Unito (UK) ha recentemente aggiornato la sua pagina^{web ATMP vii}i, includendo risorse complete per i farmaci rigenerativi.  

"Questo è molto importante se il materiale di partenza coinvolge tessuti o cellule, perché l'MHRA non è l'unico regolatore coinvolto", ha detto Dan. "Ad esempio, potrebbe essere necessario contattare la Human Tissue Authority^ix o la Human Fertilization and Embryology Authority (HEFA)^x. Essere in grado di semplificare le interazioni attraverso uno sportello unico è importante per le aziende che sviluppano prodotti, altrimenti dovrebbero navigare in un quadro normativo piuttosto complesso". 

Come ha osservato Christian durante la discussione, le autorità di regolamentazione stanno passando dall'essere gatekeeper all'essere abilitatori e stanno offrendo linee guida pur consentendo un certo grado di flessibilità.  

Comunicazione bidirezionale 

In un contesto così complesso e in rapida evoluzione, la collaborazione e la volontà di condividere le conoscenze tra l'industria e le autorità di regolamentazione sono fondamentali. Come hanno condiviso gli esperti del panel, c'è un'enorme volontà da parte delle autorità di regolamentazione di lavorare con l'industria per trovare il modo migliore per portare le CGT sul mercato in modo sicuro. 

"Le autorità di regolamentazione contano sugli scienziati e sulle aziende per trovare il modo migliore per affrontare le sfide dello sviluppo", ha detto Christopher. Ad esempio, ha osservato che c'era la preoccupazione che CBER avrebbe rifiutato i metodi di FCDI per rilevare le cellule staminali residue nei prodotti farmaceutici utilizzando nuovi bersagli di mRNA identificati utilizzando la bioinformatica, che si discostavano dai geni di pluripotenza standard utilizzati come bersagli. "Ma hanno visto i dati, si sono resi conto della potenza dell'approccio e che si trattava di un miglioramento e lo hanno accettato, e l'approccio viene ora adottato da altri nel campo". 

Se da un lato le conoscenze e l'esperienza delle aziende sono preziose per informare gli approcci normativi, dall'altro è altrettanto fondamentale che le aziende si avvalgano delle competenze delle autorità di regolamentazione attraverso la consulenza scientifica, non solo per l'approvazione normativa, ma anche per sostenere l'accesso al mercato. 

Con il nuovo regolamento dell'UE sulla valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA) che entrerà in vigore nel 2025^xii, ottenere una consulenza scientifica congiunta da parte delle autorità di regolamentazione e dei pagatori diventerà fondamentale, ha osservato Dan. 

"Quando si pensa alla generazione di prove, è necessario considerarle in modo olistico, tenendo conto di ciò di cui le autorità di regolamentazione e gli organismi HTA hanno bisogno in termini di dati per il loro processo decisionale", ha affermato. "Ci sono meccanismi per farlo all'EMA attraverso il gruppo di lavoro sulla consulenza scientifica. Nel Regno Unito, è possibile richiedere riunioni di consulenza scientifica congiunte tra l'MHRA e il National Institute for Health and Care Excellence (NICE)". 

Ha aggiunto che il tempismo con questo tipo di impegni è fondamentale. "Se si va troppo presto, non si hanno dati clinici sufficienti per basare le ipotesi per quanto riguarda l'effetto probabile; Se arrivi troppo tardi e hai già iniziato il tuo studio di conferma e alle autorità di regolamentazione o ai pagatori non piace il tuo approccio, è una grande richiesta correggerlo per ottenere la conformità normativa". 

Sebbene il mercato dei pagatori negli Stati Uniti sia molto diverso, ci sono modi per ottenere informazioni. Lisa ha osservato che è utile esplorare le misure di qualità della vita che potrebbero essere importanti in futuro per i pagatori, o le misure economiche sanitarie, come l'utilizzo dell'ospedale, nei primi studi clinici.  

"Una considerazione da tenere in considerazione nel mercato statunitense nelle fasi iniziali dello sviluppo è pensare alla potenziale composizione dei pagatori per la propria popolazione. La maggior parte dei tuoi pazienti target sono su Medicaid, ad esempio, o saranno in un'assicurazione privata? Se i gruppi Medicaid a livello statale saranno un pagatore chiave per la tua popolazione, gli sponsor possono impegnarsi abbastanza presto con i direttori di Medicaid, forse per discutere l'onere della malattia per i loro sistemi sanitari statali. Una volta che hai i dati clinici, torna a discutere ulteriormente il potenziale del tuo prodotto per ridurre o compensare questi costi sanitari. 

"Con l'assicurazione privata, sono consapevole che gli sponsor spesso organizzano bacheche pubblicitarie per i pagatori, ad esempio, con le compagnie assicurative per capire il loro punto di vista e quali prove avranno bisogno di vedere dal tuo programma clinico", ha aggiunto. 

Un altro stakeholder chiave negli Stati Uniti è l'Institute for Clinical and Economic Review (ICER), che esegue valutazioni costi-benefici basate sull'evidenza, che cercano di completare nel periodo dell'approvazione prevista della FDA per un prodotto.  

"Il loro processo di revisione offre agli sponsor e alle altre parti interessate l'opportunità di impegnarsi nel processo e commentare la loro bozza di valutazione", ha osservato Lisa.  

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