Adapter les apprentissages pour faire progresser la fabrication clinique de CGT

Premiers enseignements de la fabrication 

L’une des premières décisions auxquelles les innovateurs CGT doivent faire face est de savoir comment ils vont gérer la fabrication de leur produit clinique. Est-il préférable de travailler avec une organisation de développement et de fabrication sous contrat (CDMO) ou de fabriquer votre propre produit ? 

« Si vous travaillez avec un CDMO, vous pouvez tirer parti de ses plateformes, de ses technologies et de ses connaissances, mais vous devez gérer les performances du CDMO, et vous êtes souvent en concurrence pour un créneau », a déclaré Tamara. « Cependant, effectuer sa propre fabrication est très coûteux. »  

Dans cette optique, Editas Medicine a utilisé un modèle d'« hôtellerie », en utilisant l’infrastructure d’un partenaire pour la gestion des salles blanches et le personnel, l’équipement et les processus d’Editas pour les tests et la fabrication de la thérapie cellulaire autologue et en tirant parti des CDMO pour des parties plus établies de la modalité.  

« C'est une question de flexibilité et de compréhension de votre chaîne d'approvisionnement et de la façon dont vous allez pouvoir y naviguer pour être en mesure de fournir du matériel à mesure que vous avancez », a expliqué Tamara. 

Quel que soit le modèle, les développeurs doivent décider de la meilleure façon de gérer les risques liés à la CMC et à la fabrication. En plus de suivre les lignes directrices du Conseil international pour l’harmonisation des prescriptions techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain (ICH) sur la gestion des risques liés à la qualité (ICH Q9)ⁱⁱⁱ, la FCDI adopte une gestion des risques adaptée à l’étape.  

« Aux premiers stades, vous vous appuyez sur vos connaissances scientifiques et vous examinez la littérature pour essayer d’identifier les risques auxquels vous devez faire face et trouver des moyens de réduire ou d’atténuer ces risques », a déclaré Christopher. « Dans les premiers stades, la barre est beaucoup plus basse en matière de puissance, car l’accent est mis sur la sécurité. L’élaboration précoce d’une stratégie d’évaluation des risques vous aidera lors de la validation et de l’examen de votre processus et de vos essais. 

Tamara a souligné l’importance de comprendre le mécanisme d’action (MOA) lors du développement des analyses nécessaires pour évaluer la puissance. « Comprenez vraiment le profil de votre produit cible, les analyses dont vous avez besoin et la façon dont vous allez développer les tests de puissance pertinents », a-t-elle déclaré.  

Elle a noté que les entreprises ont besoin de ces analyses pour soutenir leur étude d’enregistrement, pour interpréter les premiers résultats et pour soutenir tout changement apporté aux installations ou aux processus de fabrication pendant le développement clinique. Ceci est particulièrement important si vous envisagez des voies accélérées vers l’approbation, car vous avez besoin de tests de puissance établis avec des critères d’acceptation pour les études d’enregistrement, vous devez donc commencer à travailler sur les tests de puissance tôt.  

Le point de vue des régulateurs 

Bien qu’il soit difficile d’établir les détails dès le début, les organismes de réglementation ont pris des mesures pour aider les développeurs de CGT en leur fournissant des recommandations sur les informations CMC appropriées à soumettre et des conseils sur les approches fondées sur les risques pour la fabrication de CGT. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, par exemple, a publié plusieurs documents d’orientation pour aider les entreprises de CGT à développer des produits, y compris un soutien lié à la CMC et un projet de directive sur l’assurance^{de la puissance iv}.    

De plus, l’organisme a organisé des assemblées publiques au cours desquelles les répondants peuvent soumettre des questions aux fins d’examen^v. Collectivement, ces actions fournissent aux promoteurs une plus grande clarté sur la pensée de la FDA sur ces sujets, a déclaré Lisa.  

Elle a noté plusieurs clarifications utiles dans le récent document d’orientation sur les produits^{de thérapie génique humaine vi}, notamment : 

• Clarification de l’expression « seuil d’édition thérapeutique » en tant que degré de modification génomique nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique 
• Engagement à envisager la voie d’approbation accélérée pour les produits pharmaceutiques modifiés par le génome lorsque des données appropriées sont disponibles
• Clarification des définitions et des exigences en matière de tests concernant les composants de l’édition de gènes. Par exemple, lorsqu’ils sont administrés in vivo, les composants de l’édition du génome sont définis comme des substances médicamenteuses, alors que pour les produits d’édition ex vivo, ces éléments sont considérés comme des composants critiques 

L’Europe a également pris des mesures pour aider à rationaliser et à normaliser le développement clinique des thérapies géniques et cellulaires, y compris un projet de lignes directrices sur les exigences de qualité, non cliniques et cliniques pour les médicaments de thérapie innovante (MTI), qui a été ouvert à la consultation publique jusqu’à la fin du mois de mai 2024^vii. Étant donné que plusieurs points de ce projet de directive peuvent différer de la recommandation CMC requise par la FDA, il peut être prudent d’examiner le nouveau document de l’Agence européenne des médicaments (EMA) au début du développement lors du lancement du médicament en Europe.  

Dan a noté que l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) du Royaume-Uni (UK) a récemment mis à jour sa page^{Web ATMP vii}i, y compris des ressources complètes pour les médicaments régénératifs.  

« C’est vraiment important si votre matériau de départ implique des tissus ou des cellules, car la MHRA n’est pas le seul régulateur impliqué », a déclaré Dan. Par exemple, vous devrez peut-être contacter l’Autorité^{des tissus humains ix} ou l’Autorité de la fécondation et de l’embryologie humaines (HEFA)^x. Être en mesure de rationaliser les interactions grâce à un guichet unique est important pour les entreprises qui développent des produits, sinon elles devraient naviguer dans un cadre réglementaire assez complexe. 

Comme Christian l’a fait remarquer au cours de la discussion, les organismes de réglementation sont en train de passer du statut de gardiens à celui de facilitateurs et offrent des lignes directrices tout en permettant un certain degré de souplesse.  

Communication bidirectionnelle 

Dans un environnement aussi complexe et en évolution rapide, la collaboration et la volonté de partager les connaissances entre l’industrie et les organismes de réglementation sont cruciales. Comme l’ont indiqué les experts du groupe d’experts, il y a une énorme volonté de la part des organismes de réglementation de travailler avec l’industrie pour trouver la meilleure façon de mettre les CGT sur le marché en toute sécurité. 

« Les régulateurs comptent sur les scientifiques et les entreprises pour trouver la meilleure façon de relever les défis du développement », a déclaré Christopher. Par exemple, il a noté qu’on craignait que le CBER ne rejette les méthodes de la FCDI pour détecter les cellules souches résiduelles dans les produits pharmaceutiques à l’aide de nouvelles cibles d’ARNm identifiées à l’aide de la bio-informatique, qui s’écartaient des gènes de pluripotence standard utilisés comme cibles. « Mais ils ont vu les données, ils ont réalisé la puissance de l’approche et qu’il s’agissait d’une amélioration et l’ont acceptée, et l’approche est maintenant adoptée par d’autres dans le domaine. » 

Bien que les connaissances et l’expérience des entreprises soient inestimables pour éclairer les approches réglementaires, il est également essentiel que les entreprises recherchent l’expertise des organismes de réglementation par le biais de conseils scientifiques, non seulement pour l’approbation réglementaire, mais aussi pour soutenir l’accès au marché. 

Avec l’entrée en vigueur du nouveau règlement de l’UE sur l’évaluation des technologies de la santé (ETS) en 2025^xii, il sera crucial d’obtenir des avis scientifiques conjoints de la part des régulateurs et des payeurs, a noté M. Dan. 

« Lorsque vous pensez à la production de preuves, elles doivent être considérées de manière holistique en tenant compte de ce dont les régulateurs et les organismes d’ETS ont besoin en termes de données pour leur prise de décision », a-t-il déclaré. « Il existe des mécanismes pour le faire à l’EMA par le biais du groupe de travail sur les avis scientifiques. Au Royaume-Uni, vous pouvez demander des réunions de conseil scientifique conjointes entre la MHRA et le National Institute for Health and Care Excellence (NICE). 

Il a ajouté que le timing de ce type d’engagements est crucial. « Si vous y allez trop tôt, vous n’avez pas suffisamment de données cliniques pour fonder vos hypothèses en ce qui concerne l’effet probable ; Si vous y allez trop tard, et que vous avez déjà commencé votre étude de confirmation et que les régulateurs ou les payeurs n’aiment pas votre approche, c’est une grande demande de la corriger pour atteindre la conformité réglementaire. 

Bien que le marché des payeurs américains soit très différent, il existe des moyens d’obtenir des informations. Lisa a souligné qu’il est avantageux d’explorer les mesures de la qualité de vie qui pourraient être importantes à l’avenir pour les payeurs, ou les mesures économiques de la santé, telles que l’utilisation des hôpitaux, dans les premiers essais cliniques.  

« L’un des facteurs à prendre en compte sur le marché américain au début du développement consiste à réfléchir à la composition potentielle des payeurs pour votre population. La majorité de vos patients cibles sont-ils sur Medicaid, par exemple, ou vont-ils être dans une assurance privée ? Si les groupes Medicaid au niveau de l’État doivent être un payeur clé pour votre population, les promoteurs peuvent s’engager assez tôt avec les directeurs de Medicaid, peut-être pour discuter du fardeau de la maladie sur leurs systèmes de santé d’État. Une fois que vous avez des données cliniques, revenez pour discuter plus en détail du potentiel de votre produit pour réduire ou compenser ces coûts de soins de santé. 

« En ce qui concerne l'assurance privée, je sais que les promoteurs organisent souvent des tableaux publicitaires avec les payeurs, par exemple, avec les compagnies d'assurance pour comprendre leur point de vue et les preuves qu'ils auront besoin de voir dans le cadre de votre programme clinique », a-t-elle ajouté. 

Un autre intervenant clé aux États-Unis est l’Institute for Clinical and Economic Review (ICER), qui effectue des évaluations coûts-avantages fondées sur des données probantes, qu’il cherche à effectuer au moment de l’approbation prévue de la FDA pour un produit.  

« Leur processus d’examen offre aux promoteurs et aux autres intervenants la possibilité de participer au processus et de commenter leur ébauche d’évaluation », a noté Lisa.  

Cencora encourage les lecteurs à consulter les références fournies dans le présent document et toutes les informations disponibles relatives aux sujets mentionnés dans le présent document et à se fier à leur propre expérience et expertise pour prendre des décisions à ce sujet, car l’article peut contenir des déclarations marketing et ne constitue pas un avis juridique.