Článek
Navigace v nepřímých srovnáních při hodnocení zdravotnických technologií: Postřehy z německých hodnocení AMNOG
-
Bianca Warmbold, PhD
-
Jessica Scharrenbroich, PhD
-
Katrin Teich, PhD
-
Alexandra Ingendoh-Tsakmakidis, PhD
-
Jan-Frederik Löpmeier-Röh, MSc
-
Michael Reinartz, PhD
-
Werner Kulp, PhD
Ve složitém světě hodnocení zdravotnických technologií jsou nepřímá srovnání často nepostradatelnými zdroji pro hodnocení nových léčiv, pokud nejsou k dispozici přímé důkazy. Tento článek se ponoří do přísného prostředí německých hodnocení AMNOG a odhaluje klíčové poznatky a priority, které utvářejí budoucnost inovací ve zdravotnictví.
Zásadním prvním krokem v procesu hodnocení zdravotnických technologií je prokázat, že metodika použitá k získání srovnávacích údajů oproti ACT je vhodná. Pokud Spolkový smíšený výbor (G-BA) metodiku přijme, budou při posuzování přínosů zohledněny všechny údaje. Není-li však IC přijato, tyto údaje se nepřihlížejí a posouzení dalšího přínosu se opírá pouze o přímé důkazy.
Kritéria přijatelnosti integrovaných obvodů jsou přísná a úspěch často závisí na zvláštních okolnostech. Metodologická omezení, jako je heterogenita mezi studiemi a inherentní zkreslení důkazů na straně srovnávacího subjektu, mohou vnést nejistotu do srovnávacích hodnocení. Je nezbytné, aby výzkumní pracovníci a hodnotitelé tato omezení transparentně řešili a používali spolehlivé metodiky ke zvýšení platnosti a spolehlivosti výsledků IC. Metodický návod týkající se požadavků na integrované obvody poskytuje Institut pro kvalitu a efektivitu ve zdravotnictví (IQWiG). Kromě toho si mohou vývojáři léčiv naplánovat další poradenskou schůzku s G-BA, aby získali další poznatky o vhodné metodologii. Tento článek zkoumá zjištění z nedávných analýz IC v německých hodnoceních AMNOG, zdůrazňuje přísná kritéria pro přijetí a důsledky pro různé terapeutické oblasti.
Kritéria přijatelnosti integrovaných obvodů jsou přísná a úspěch často závisí na zvláštních okolnostech. Metodologická omezení, jako je heterogenita mezi studiemi a inherentní zkreslení důkazů na straně srovnávacího subjektu, mohou vnést nejistotu do srovnávacích hodnocení. Je nezbytné, aby výzkumní pracovníci a hodnotitelé tato omezení transparentně řešili a používali spolehlivé metodiky ke zvýšení platnosti a spolehlivosti výsledků IC. Metodický návod týkající se požadavků na integrované obvody poskytuje Institut pro kvalitu a efektivitu ve zdravotnictví (IQWiG). Kromě toho si mohou vývojáři léčiv naplánovat další poradenskou schůzku s G-BA, aby získali další poznatky o vhodné metodologii. Tento článek zkoumá zjištění z nedávných analýz IC v německých hodnoceních AMNOG, zdůrazňuje přísná kritéria pro přijetí a důsledky pro různé terapeutické oblasti.
Metody
Systematické vyhledávání integrovaných obvodů bylo prováděno pomocí interní databáze AMNOG obsahující všechna hodnocení přínosů zveřejněná na internetových stránkách G-BA do dubna 2024. Z databáze bylo získáno posouzení IC ze strany G-BA a související přidané zdravotní přínosy. Tato komplexní analýza zahrnovala 222 vyplněných hodnocení přínosů zahrnujících 334 subpopulací.
Výsledky
Mezi 334 subpopulacemi, pro které byla IC prezentována, převažovaly terapeutické obory onkologie (51,2 %), metabolická (15,0 %) a infekční (11,4 %) onemocnění (obrázek 1). Ve 22,5 % případů byla IC přijata G-BA (obrázek 2). Metodologické nedostatky a nedostatečná podobnost srovnávaných studií byly hlavními důvody zamítnutí IC ze strany G-BA (obrázek 3).
Obrázek 1. IC v německém hodnocení přínosu podle terapeutického oboru
Přísná kritéria G-BA zajišťují, že jsou přijímány pouze robustní a spolehlivé integrované obvody. Tento důraz na metodologickou přísnost je zásadní pro zachování integrity procesů hodnocení zdravotnických technologií. G-BA zpravidla vyžaduje upravená srovnání, jako je IC podle Buchera. Mezi přijatými IC však byla identifikována jak upravená, tak neupravená srovnání, zatímco jiné metody, jako jsou síťové metaanalýzy nebo porovnávání skóre sklonu, nebyly považovány za metodologicky vhodné. V důsledku toho analýza databáze ukázala, že za určitých okolností mohou být za přijatelná i neupravená srovnání, například u vysoce zranitelných populací nebo při významných výzvách v terapeutické oblasti.
Obrázek 2. Přijetí integrovaných obvodů ze strany G-BA
Například v případě chronické infekce virem hepatitidy C byla kombinovaná léčba obsahující interferon před rokem 2014 definována jako ACT. Interferony jsou spojeny s významnými vedlejšími účinky, včetně deprese a sebevražedných myšlenek. Vzhledem k úspěšnosti léčby, které lze dosáhnout pomocí novějších léků sofosbuviru a elbasviru/grazopreviru, spolu s možností kratšího trvání léčby a vyhnutí se závažným vedlejším účinkům souvisejícím s interferonem, bylo z etických důvodů považováno za nezbytné zvážit nekontrolované jednoramenné studie, ve kterých byly tyto novější léky srovnávány s historickými kontrolami. Upravené srovnání tedy nebylo možné a v tomto případě G-BA neupravené srovnání přijala.
Zvláštní pozornost je věnována také vysoce zranitelným skupinám obyvatel, jako jsou dětští pacienti nebo pacienti se vzácnými onemocněními. V těchto případech nemusí být provádění RCT eticky proveditelné. Například v souvislosti s deficitem lysozomální kyselé lipázy – vzácným onemocněním, které obvykle vede ke zvýšené úmrtnosti během prvního roku života bez dostupných alternativ léčby v době hodnocení – výrobce poskytl IC historické kontroly, aby překonal nedostatek přímých srovnávacích důkazů. G-BA tuto metodiku přijala a dospěla k závěru, že výsledky zpravodajské komunity vylučují možnost, že by prokázaný přínos celkového přežití mohl být vysvětlen pouze metodologickou nejistotou. G-BA proto přiznal náznak nevyčíslitelného dodatečného přínosu sebelipázy alfa. Toto je příklad přijetí neupraveného IC za dalších výjimečných okolností.
Obrázek 3. Důvody pro zamítnutí integrovaných obvodů ze strany G-BA
Obrázek 1. IC v německém hodnocení přínosu podle terapeutického oboru
Klíč: IC – nepřímé srovnání.
Přísná kritéria G-BA zajišťují, že jsou přijímány pouze robustní a spolehlivé integrované obvody. Tento důraz na metodologickou přísnost je zásadní pro zachování integrity procesů hodnocení zdravotnických technologií. G-BA zpravidla vyžaduje upravená srovnání, jako je IC podle Buchera. Mezi přijatými IC však byla identifikována jak upravená, tak neupravená srovnání, zatímco jiné metody, jako jsou síťové metaanalýzy nebo porovnávání skóre sklonu, nebyly považovány za metodologicky vhodné. V důsledku toho analýza databáze ukázala, že za určitých okolností mohou být za přijatelná i neupravená srovnání, například u vysoce zranitelných populací nebo při významných výzvách v terapeutické oblasti.
Obrázek 2. Přijetí integrovaných obvodů ze strany G-BA
Klíč: G-BA – Federální smíšený výbor; IC – nepřímé srovnání.
Například v případě chronické infekce virem hepatitidy C byla kombinovaná léčba obsahující interferon před rokem 2014 definována jako ACT. Interferony jsou spojeny s významnými vedlejšími účinky, včetně deprese a sebevražedných myšlenek. Vzhledem k úspěšnosti léčby, které lze dosáhnout pomocí novějších léků sofosbuviru a elbasviru/grazopreviru, spolu s možností kratšího trvání léčby a vyhnutí se závažným vedlejším účinkům souvisejícím s interferonem, bylo z etických důvodů považováno za nezbytné zvážit nekontrolované jednoramenné studie, ve kterých byly tyto novější léky srovnávány s historickými kontrolami. Upravené srovnání tedy nebylo možné a v tomto případě G-BA neupravené srovnání přijala.
Zvláštní pozornost je věnována také vysoce zranitelným skupinám obyvatel, jako jsou dětští pacienti nebo pacienti se vzácnými onemocněními. V těchto případech nemusí být provádění RCT eticky proveditelné. Například v souvislosti s deficitem lysozomální kyselé lipázy – vzácným onemocněním, které obvykle vede ke zvýšené úmrtnosti během prvního roku života bez dostupných alternativ léčby v době hodnocení – výrobce poskytl IC historické kontroly, aby překonal nedostatek přímých srovnávacích důkazů. G-BA tuto metodiku přijala a dospěla k závěru, že výsledky zpravodajské komunity vylučují možnost, že by prokázaný přínos celkového přežití mohl být vysvětlen pouze metodologickou nejistotou. G-BA proto přiznal náznak nevyčíslitelného dodatečného přínosu sebelipázy alfa. Toto je příklad přijetí neupraveného IC za dalších výjimečných okolností.
Obrázek 3. Důvody pro zamítnutí integrovaných obvodů ze strany G-BA
Klíč: ACT – vhodná srovnávací terapie; G-BA – Federální smíšený výbor; IC – nepřímé srovnání; SPC – souhrn údajů o přípravku.
Závěr
Závěrem lze říci, že analýza integrovaných obvodů v rámci německých hodnocení AMNOG zdůrazňuje složitost a vysoké standardy požadované pro taková hodnocení. Přísná kritéria stanovená skupinou G-BA zajišťují, že jsou přijímány pouze spolehlivé a metodicky správné prvky interoperability, což zdůrazňuje nutnost transparentních a přísných metodických přístupů k zajištění platnosti a spolehlivosti výsledků. Ačkoli je nakonec přijato pouze malé procento IC, IC budou i nadále poskytovat kritické důkazy ve specifických terapeutických kontextech, jako jsou zranitelné populace.
Zjištění dokládají, že za určitých okolností lze přijmout upravená a neupravená srovnání, zejména pokud etické aspekty vylučují přímé přímé studie a upřednostňuje se léčba pacientů se vzácnými nebo závažnými onemocněními. Souhrnně a z hlediska hodnocení zdravotnických technologií je vhodné nejprve pečlivě posoudit proveditelnost provádění RCT. V případech, kdy RCT není proveditelná, jsou prvky zpravodajské komunity vhodnou metodou pro kompenzaci nedostatku přímých srovnávacích údajů, ale volba vhodné metodiky je zásadní. Aby se maximalizovala pravděpodobnost přijetí v německém kontextu, je vhodné důsledně dodržovat přísná kritéria G-BA.
Autoři
Hodnocení zdravotnických technologií (HTA) má zásadní význam pro stanovení hodnoty a dopadu nových léčiv na systémy zdravotní péče. V Německu proces AMNOG (zákon o reorganizaci trhu s léčivy) vyžaduje, aby farmaceutické společnosti prokázaly léčebný přínos nově schválených léků oproti vhodné srovnávací terapii (ACT). Aby bylo možné získat další léčebný přínos, musí data prokázat výhodu posuzovaného léku oproti ACT nad stanovenou prahovou hodnotu. Zatímco randomizované kontrolované studie (RCT) jsou zlatým standardem pro důkazy, nepřímá srovnání (IC) jsou často nezbytná, pokud nejsou přímá vzájemná srovnání proveditelná.
Zdroje
-
Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, et al. Výsledky přímého a nepřímého srovnání léčby v metaanalýze randomizovaných kontrolovaných studií. J Clin Epidemiol. 1997; 50(6):683-691. https://dx.doi.org/10.1016/s0895-4356(97)00049-8
-
Federální smíšený výbor (G-BA). 2014. Frühe Nutzenbewertung: Beträchtlicher Zusatznutzen für Wirkstoff gegen chronische hepatitis C. Přístup 31. října 2024. https://www.g-ba.de/presse/pressemitteilungen-meldungen/546/
-
Federální smíšený výbor (G-BA). 2017. AM-RL-XII Elbasvir-Grazoprevir. Přístup 31. října 2024. https://www.g-ba.de/downloads/40-268-4429/2017-06-15_AM-RL-XII_Elbasvir-Grazoprevir_D-268_TrG.pdf
-
Federální smíšený výbor (G-BA). 2021. AM-RL-XII Sebelipáza alfa. Přístup 31. října 2024. https://www.g-ba.de/downloads/40-268-7570/2021-06-03_AM-RL-XII_Sebelipase-alfa_D-606_TrG.pdf
-
Federální smíšený výbor (G-BA). 2024. Databáze hodnocení přínosů. Přístup 31. října 2024. https://www.g-ba.de/
-
Institut pro kvalitu a efektivitu ve zdravotnictví (IQWiG). 2023. Obecné metody Verze 7.0. 19. září 2023. https://www.iqwig.de/methoden/general-methods_version-7-0.pdf
-
Warmbold B, Scharrenbroich J, Teich K, Ingendoh-Tsakmakidis A, Löpmeier-Röh J, Kulp W. Nepřímá srovnání v německých hodnoceních AMNOG: zachovejte víru. Prezentováno na: Výroční evropský kongres ISPOR; Barcelona, Španělsko; 2024.
Tento článek shrnuje chápání tématu ze strany společnosti Cencora na základě veřejně dostupných informací v době psaní (viz uvedené zdroje) a odborných znalostí autorů v této oblasti. Jakákoli doporučení uvedená v článku nemusí být použitelná pro všechny situace a nepředstavují právní radu; Čtenáři by se neměli spoléhat na článek při rozhodování souvisejícím s diskutovanými tématy.
