Tilpasning av læring for å fremme klinisk produksjon av CGT

Takeaways fra tidlig produksjon 

En av de første beslutningene CGT-innovatører må konfrontere er hvordan de vil administrere produksjonen av sitt kliniske produkt. Er det bedre å jobbe med en kontraktsutviklings- og produksjonsorganisasjon (CDMO) eller lage ditt eget produkt? 

"Hvis du jobber med en CDMO, kan du utnytte deres plattformer, teknologier og kunnskap, men du må administrere CDMOs ytelse, og du konkurrerer ofte om en plass," sa Tamara. "Det er imidlertid veldig dyrt å utføre din egen produksjon."  

Med dette i tankene har Editas Medicine brukt en "hotell"-modell, ved å bruke en partners infrastruktur for renromsadministrasjon og Editas' personell, utstyr og prosesser for testing og produksjon for autolog celleterapi og utnytte CDMO-er for mer etablerte deler av modaliteten.  

«Det handler om fleksibilitet og forståelse av forsyningskjeden din og hvordan du skal kunne navigere i den for å kunne levere materiale når du går videre», forklarte Tamara. 

Uavhengig av modell, må utviklere bestemme hvordan de best skal navigere CMC og produksjonsrisiko. I tillegg til å følge retningslinjene fra International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) om kvalitetsrisikostyring (ICH Q9)ⁱⁱⁱ, vedtar FCDI trinnvis passende risikostyring.  

"På tidlige stadier trekker du på din vitenskapelige kunnskap og ser på litteraturen for å prøve å identifisere risikoene du må adressere og komme opp med måter å redusere eller redusere disse risikoene på," sa Christopher. «I de tidlige stadiene er det en mye lavere terskel for styrke fordi fokuset der er på sikkerhet. Å utvikle en risikovurderingsstrategi tidlig vil hjelpe når du validerer og gjennomgår prosessen og analysene dine.» 

Tamara understreket viktigheten av å forstå virkningsmekanismen (MOA) når man utvikler analysene som trengs for å vurdere styrke. "Forstå virkelig målproduktprofilen din og analysene du trenger og hvordan du skal utvikle de relevante styrkeanalysene," sa hun.  

Hun bemerket at selskaper trenger disse analysene for å støtte registreringsstudien, for å tolke tidlige resultater og for å støtte eventuelle endringer i produksjonsanlegg eller prosesser under klinisk utvikling. Dette er spesielt viktig hvis du ser på akselererte veier til godkjenning, da du trenger etablerte potensanalyser med akseptkriterier for registreringsstudier, så du må starte arbeidet med potensanalyser tidlig.  

Innsikt fra regulatorene 

Selv om det er vanskelig å etablere detaljene tidlig, har regulatorer tatt skritt for å hjelpe CGT-utviklere med anbefalinger om passende CMC-informasjon å sende inn og veiledning om risikobaserte tilnærminger til CGT-produksjon. US Food and Drug Administration (FDA), for eksempel, har utstedt flere veiledningsdokumenter for å hjelpe CGT-selskaper med produktutvikling, inkludert CMC-relatert støtte og utkast til veiledning om styrkesikring^iv.    

I tillegg har byrået gjennomført rådhusmøter der sponsorer kan sende inn spørsmål for vurdering^v. Samlet gir disse handlingene sponsorer større klarhet i FDAs tenkning om disse emnene, sa Lisa.  

Hun bemerket flere nyttige avklaringer i det nylige veiledningsdokumentet om humane genterapiprodukter^vi, inkludert: 

• Klargjøring av begrepet 'terapeutisk redigeringsterskel' som graden av genomisk modifikasjon som trengs for terapeutisk effekt 
• Forpliktelse til å vurdere den akselererte godkjenningsveien for genomredigerte legemiddelprodukter når relevante data er tilgjengelige
• Klargjøring av definisjoner og testkrav rundt genredigeringskomponenter. For eksempel, når de administreres in vivo, er genomredigeringskomponentene definert som legemiddelstoffer, mens for ex vivo-redigeringsprodukter blir disse elementene sett på som kritiske komponenter 

Europa har også tatt skritt for å bidra til å effektivisere og standardisere klinisk utvikling av gen- og celleterapi, inkludert utkast til veiledning om kvalitet, ikke-kliniske og kliniske krav til avanserte terapilegemidler (ATMP), som var åpen for offentlig høring frem til slutten av mai 2024^vii. Siden flere punkter fra dette utkastet til veiledning kan avvike fra CMC-anbefalingen som kreves av FDA, kan det være klokt å gjennomgå det nye dokumentet fra European Medicines Agency (EMA) tidlig i utviklingen når du lanserer legemidlet i Europa.  

Dan bemerket at Storbritannias (Storbritannias) Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) nylig oppdaterte sin ATMP-nettside^viii, inkludert omfattende ressurser for regenerative medisiner.  

"Dette er veldig viktig hvis utgangsmaterialet ditt involverer enten vev eller celler fordi MHRA ikke er den eneste regulatoren som er involvert," sa Dan. "For eksempel må du kanskje kontakte Human Tissue Authority^ix eller Human Fertilization and Embryology Authority (HEFA)^x. Å kunne effektivisere interaksjoner gjennom en one-stop-shop er viktig for selskaper som utvikler produkter, ellers ville de måtte navigere i et ganske komplekst regelverk.» 

Som Christian bemerket under diskusjonen, går regulatorer over fra å være portvoktere til å være tilretteleggere og tilbyr retningslinjer samtidig som de tillater en viss grad av fleksibilitet.  

Toveis kommunikasjon 

I et så komplekst og raskt skiftende miljø er samarbeid og vilje til å dele kunnskap mellom industri og regulatorer avgjørende. Som eksperter i panelet delte, er det enorm vilje fra regulatorenes side til å samarbeide med industrien for å finne den beste måten å bringe CGT til markedet på en trygg måte. 

"Regulatorer stoler på at forskerne og selskapene kommer opp med den beste måten å møte utviklingsutfordringer på," sa Christopher. For eksempel bemerket han at det var bekymring for at CBER ville avvise FCDIs metoder for å oppdage gjenværende stamceller i legemiddelprodukt ved bruk av nye mRNA-mål identifisert ved hjelp av bioinformatikk, som avvek fra standard pluripotensgener som ble brukt som mål. «Men de så dataene, de innså kraften i tilnærmingen og at det var en forbedring og aksepterte den, og tilnærmingen blir nå tatt i bruk av andre på feltet.» 

Selv om kunnskapen og erfaringen fra selskaper er uvurderlig for å informere regulatoriske tilnærminger, er det også viktig at selskaper søker ekspertisen til regulatorene gjennom vitenskapelig rådgivning – ikke bare for regulatorisk godkjenning, men for å støtte markedsadgang. 

Med EUs nye forordning om medisinsk teknologivurdering (HTA) som trer i kraft i 2025^xii, vil det bli avgjørende å få felles vitenskapelige råd fra regulatorer og betalere, bemerket Dan. 

«Når du tenker på evidensgenerering, må det vurderes på en helhetlig måte med hensyn til hva regulatorer og HTA-organer trenger i form av data for deres beslutningstaking,» sa han. «Det er mekanismer for å gjøre dette ved EMA gjennom Scientific Advice Working Party. I Storbritannia kan du be om felles vitenskapelige rådgivningsmøter mellom MHRA og National Institute for Health and Care Excellence (NICE).» 

Han la til at timing med denne typen engasjementer er avgjørende. "Hvis du går for tidlig, har du ikke tilstrekkelige kliniske data til å basere antagelsene dine med hensyn til sannsynlig effekt; Hvis du går for sent, og du allerede har startet din bekreftende studie og regulatorene eller betalerne ikke liker tilnærmingen din, er det en stor forespørsel om å korrigere den for å oppnå overholdelse av regelverket.» 

Selv om det amerikanske betalermarkedet er veldig annerledes, finnes det måter å få innsikt på. Lisa bemerket at det er fordelaktig å utforske livskvalitetstiltak som kan være viktige i fremtiden for betalere, eller helseøkonomiske tiltak, som sykehusutnyttelse, i tidlige kliniske studier.  

"En vurdering i det amerikanske markedet i tidlig utvikling er å tenke på den potensielle betalersammensetningen for befolkningen din. Er flertallet av målpasientene dine på Medicaid, for eksempel, eller kommer de til å være i privat forsikring? Hvis Medicaid-grupper på statlig nivå skal være en nøkkelbetaler for befolkningen din, kan sponsorer engasjere seg ganske tidlig med Medicaid-direktører, kanskje for å diskutere sykdomsbyrden for deres statlige helsevesen. Når du har kliniske data, kan du komme tilbake for å diskutere potensialet for produktet ditt til å redusere eller kompensere for disse helsekostnadene. 

"Med privat forsikring er jeg klar over at sponsorer ofte organiserer betalerannonsetavler, for eksempel med forsikringsselskaper for å forstå deres perspektiv og hvilke bevis de trenger å se fra ditt kliniske program," la hun til. 

En annen viktig interessent i USA er Institute for Clinical and Economic Review (ICER), som utfører evidensbaserte kost-nytte-vurderinger, som de søker å fullføre rundt tidspunktet for forventet FDA-godkjenning for et produkt.  

"Gjennomgangsprosessen deres gir muligheter for sponsorer og andre interessenter til å engasjere seg i prosessen og kommentere utkastet til vurdering," bemerket Lisa.  

Cencora oppfordrer leserne til å gjennomgå referansene som er gitt her og all tilgjengelig informasjon relatert til emnene som er nevnt her, og til å stole på sin egen erfaring og ekspertise i å ta beslutninger relatert til dette, da artikkelen kan inneholde markedsføringsuttalelser og ikke utgjør juridisk rådgivning.