CMC-realiteitscheck: Risico's in een laat stadium die van invloed zijn op de goedkeuring

Een probleem dat vaak wordt opgepikt tijdens een gap-analyse zijn niet-compendiale specificaties, met name rond microbiologische controle die afwijkt van farmacopeemethoden. Een voorbeeld is bioburden-testen voor biologische geneesmiddelen die afwijken om een procesreden of een productgerelateerde reden.

Dit gebeurt vaak wanneer een klein of middelgroot bedrijf onder financiële druk staat om snel vooruitgang te boeken en specificaties voorstelt die zijn vastgesteld door een "vuistregel" in plaats van gebaseerd te zijn op veiligheid, werkzaamheid of procescapaciteit. Als zodanig missen ze de gegevens die nodig zijn om de specificatie te rechtvaardigen. Dit maakt het erg uitdagend wanneer de fabrikant - of een bedrijf dat het product heeft gekocht - overstapt naar commerciële productie. 

Een andere hoofdoorzaak is wanneer een product wordt ontwikkeld voor een bepaalde markt en vervolgens, als onderdeel van wereldwijde expansie, probeert de fabrikant dat product naar andere rechtsgebieden te brengen, waarna kleine afwijkingen van farmacopeemethoden een probleem beginnen te worden.

Een derde probleem dat vaak wordt waargenomen, zijn de potentiespecificaties voor oudere producten die niet langer overeenkomen met de aangescherpte verwachtingen van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) of de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). In dergelijke situaties kunnen fabrikanten proberen een specificatie met terugwerkende kracht in overeenstemming te brengen met de huidige verwachtingen. Dit kan bijzonder uitdagend zijn, omdat het wijzigen van het productieproces in een laat stadium extreem kostbaar kan zijn, zowel in tijd als in moeite. Ontwikkelaars kunnen ook niet over de statistische expertise beschikken die nodig is om een passende specificatie vast te stellen en robuust te rechtvaardigen.

Het is waarschijnlijk dat er op een bepaald moment in de levenscyclus van het product een verandering van productielocatie zal plaatsvinden, een noodzaak om op te schalen of mogelijk een verandering van eigenaar.  Voor elk van deze scenario's is een vergelijkbaarheidsoefening nodig om aan te tonen dat de veranderingen in kwestie de veiligheid of werkzaamheid van het product niet in gevaar brengen.

Helaas maken hiaten in historische gegevens het vaak moeilijk om een geloofwaardige brug te slaan tussen de oude locatie en de nieuwe locatie, een taak die complexer wordt als er in de loop van de tijd proces- of analytische veranderingen zijn. Deze hiaten worden vaak duidelijk wanneer een groot bedrijf de activa van kleinere ontwikkelaars verwerft en de productielijnen moet verplaatsen, om het vervolgens moeilijk te vinden om de specificaties te verzoenen met de productierealiteit. 

Een robuuste vergelijkbaarheidsexercitie vereist ook duidelijk gedefinieerde aanvaardingscriteria. In de praktijk zal er altijd een zekere mate van verschil bestaan na een verandering, hetzij toe te schrijven aan de verandering zelf, hetzij aan de natuurlijke variabiliteit die inherent is aan zowel het proces als de meetapparatuur, met name wanneer de gegevens beperkt zijn. Het vaststellen van passende equivalentiemarges en het selecteren van een degelijke statistische benadering om de vergelijkbaarheid aan te tonen, behoren daarom tot de meest veeleisende aspecten van de exercitie.

Voor veel bedrijven, met name kleinere ontwikkelaars die afhankelijk zijn van contractproductieorganisaties (CMO's), kunnen slecht beheer van het proces en onvolledige documentatie enorm problematisch zijn. Als onopgeloste resultaten of afwijkingen die niet aan de specificaties voldoen, niet goed worden geregistreerd of de hoofdoorzaak niet wordt geïdentificeerd, kan dat later een aanzienlijk domino-effect hebben en zal het moeilijk uit te leggen zijn aan toezichthouders, waardoor het vertrouwen afneemt. 

Een andere veel voorkomende uitdaging in een laat stadium is de ontdekking dat analytische methoden die tijdens de ontwikkeling adequaat waren, niet voldoende robuust zijn voor commerciële vrijgave, stabiliteitstests of methodeoverdracht. Methodevalidatie, kwalificatie, overdracht, referentiestandaardstrategie en levenscyclusbeheer moeten daarom ruim voor indiening worden overwogen. 

Daar komt nog bij dat de veranderende verwachtingen van de regelgeving rond kwaliteit door ontwerp (QbD), naast steeds strengere betrouwbaarheidsvereisten, de lat hoger hebben gelegd voor experimenteel ontwerp en de statistische kaders die worden gebruikt om de gegevens te analyseren.

Stabiliteitsprogramma's kunnen vergelijkbare problemen opleveren. Onvoldoende tijdstippen, veranderingen in de analysemethodologie tijdens de ontwikkeling, onvoldoende vergelijkbaarheid tussen ontwikkelings- en commerciële batches, of een onvoldoende aantal representatieve batches op commerciële schaal kunnen de houdbaarheid beperken die regelgevers bereid zijn te accepteren bij goedkeuring. 

Deze tekortkomingen zijn bijzonder moeilijk laat in het proces te verhelpen, omdat de ontbrekende gegevens vaak niet kunnen worden gereconstrueerd of geëxtrapoleerd en mogelijk aanvullende stabiliteitsgegevens op lange termijn moeten worden gegenereerd. Dit kan leiden tot kostbare en vermijdbare vertragingen. 

Een probleem dat zich vaak voordoet, is procesvalidatie en een te grote afhankelijkheid van de traditionele "drie validatiebatches" als standaard. Moderne levenscyclusbenaderingen voor procesvalidatie verwachten dat de mate van procesprestatiekwalificatie (PPQ) wetenschappelijk onderbouwd en risicogebaseerd is, rekening houdend met proceskennis, variabiliteit, productie-ervaring, schaal en het vermogen van het PPQ-programma om voldoende zekerheid te bieden over voortdurende procesprestaties. 

Statistische benaderingen kunnen een belangrijke rol spelen bij het aantonen van die zekerheid in plaats van simpelweg te vertrouwen op een vooraf bepaald aantal batches. 

Ontoereikende of slecht ontworpen experimenten zullen de kennis over het product en de robuustheid van het CMC-proces beïnvloeden, wat later in de ontwikkeling zal leiden tot validatieproblemen.