Článek
Kontrola reality CMC: Rizika v pozdní fázi, která mají dopad na schválení
-
Martin Mewies, PhD
-
Thomas de Marchin, PhD
-
Michael Day, PhD
Pochopení klíčových úzkých míst v pozdní fázi vývoje CMC a jejich vlivu na úspěšnost odeslání
Biofarmaceutické společnosti čelí několika běžným výzvám CMC (chemie, výroba a kontroly), které se obvykle objevují v pozdních fázích vývoje a mají velký vliv na úspěch podání. Klíčovými z nich jsou zdůvodnění specifikace, validace procesu, srovnatelnost a připravenost výroby.
Jádrem těchto otázek je celková strategie kontroly: zda žadatel může prokázat adekvátní porozumění surovinám, kritickým parametrům procesu, kritickým atributům kvality, analytickým metodám a variabilitě výroby a prokázat, jak tyto prvky společně zajišťují konzistentní kvalitu produktu.
Mnoho vývojářů podceňuje, co je potřeba k dosažení výrobní připravenosti. Pokud mají regulační orgány jakékoli pochybnosti o kvalitě produktu, konzistenci výrobního procesu nebo spolehlivosti údajů z klinických studií, může to vést ke kontrole a může to vést ke zpoždění schválení – nebo k úplnému zamítnutí žádosti.
Jádrem těchto otázek je celková strategie kontroly: zda žadatel může prokázat adekvátní porozumění surovinám, kritickým parametrům procesu, kritickým atributům kvality, analytickým metodám a variabilitě výroby a prokázat, jak tyto prvky společně zajišťují konzistentní kvalitu produktu.
Mnoho vývojářů podceňuje, co je potřeba k dosažení výrobní připravenosti. Pokud mají regulační orgány jakékoli pochybnosti o kvalitě produktu, konzistenci výrobního procesu nebo spolehlivosti údajů z klinických studií, může to vést ke kontrole a může to vést ke zpoždění schválení – nebo k úplnému zamítnutí žádosti.
Aby se výrobci vypořádali s těmito úzkými místy, budou muset pečlivě zvážit včasná rozhodnutí a způsob, jak sladit strategii CMC s regulačními očekáváními, aby se předešlo zpožděním a podpořilo úspěšné schválení prvního cyklu.
Klíčové překážky v pozdní fázi vývoje CMC
Problémem, který se běžně objevuje během rozdílové analýzy, jsou nekompendiální specifikace, zejména v oblasti mikrobiologické kontroly, která se liší od lékopisných metod. Příkladem je testování biologické zátěže biologickými látkami, které se liší buď z procesního důvodu, nebo z důvodu souvisejícího s produktem.
K tomu často dochází, když je malá nebo střední společnost pod finančním tlakem, aby se rychle posunula vpřed, a navrhuje specifikace, které jsou stanoveny "základním pravidlem", spíše než aby byly založeny na bezpečnosti, účinnosti nebo procesních schopnostech. Jako takové postrádají údaje potřebné k ospravedlnění specifikace. Proto je velmi náročné, když výrobce – nebo společnost, která produkt získala – přejde do komerční výroby.
Další příčinou je situace, kdy je produkt vyvíjen pro určitý trh a poté se výrobce v rámci globální expanze snaží tento produkt přenést do jiných jurisdikcí, kde se malé odchylky od lékopisných metod začínají stávat problémem.
Třetím často pozorovaným problémem jsou specifikace účinnosti starších produktů, které již neodpovídají zpřísněným očekáváním Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) nebo amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). V takových situacích se výrobci mohou snažit retrospektivně uvést specifikaci do souladu se současnými očekáváními. To může být obzvláště náročné, protože úprava výrobního procesu v pozdní fázi může být extrémně nákladná jak z hlediska času, tak úsilí. Vývojářům také mohou chybět statistické znalosti potřebné ke stanovení a robustnímu zdůvodnění vhodné specifikace.
K tomu často dochází, když je malá nebo střední společnost pod finančním tlakem, aby se rychle posunula vpřed, a navrhuje specifikace, které jsou stanoveny "základním pravidlem", spíše než aby byly založeny na bezpečnosti, účinnosti nebo procesních schopnostech. Jako takové postrádají údaje potřebné k ospravedlnění specifikace. Proto je velmi náročné, když výrobce – nebo společnost, která produkt získala – přejde do komerční výroby.
Další příčinou je situace, kdy je produkt vyvíjen pro určitý trh a poté se výrobce v rámci globální expanze snaží tento produkt přenést do jiných jurisdikcí, kde se malé odchylky od lékopisných metod začínají stávat problémem.
Třetím často pozorovaným problémem jsou specifikace účinnosti starších produktů, které již neodpovídají zpřísněným očekáváním Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) nebo amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). V takových situacích se výrobci mohou snažit retrospektivně uvést specifikaci do souladu se současnými očekáváními. To může být obzvláště náročné, protože úprava výrobního procesu v pozdní fázi může být extrémně nákladná jak z hlediska času, tak úsilí. Vývojářům také mohou chybět statistické znalosti potřebné ke stanovení a robustnímu zdůvodnění vhodné specifikace.
Je pravděpodobné, že v určité fázi životního cyklu produktu dojde ke změně výrobního závodu, potřebě rozšíření nebo potenciálně ke změně vlastníka. Každý z těchto scénářů bude vyžadovat srovnávací test, aby se prokázalo, že dotyčné změny neohrožují bezpečnost nebo účinnost přípravku.
Mezery v historických datech bohužel často ztěžují vytvoření důvěryhodného mostu mezi starým a novým webem, což je úkol, který je složitější, pokud v průběhu času dojde k procesním nebo analytickým změnám. Tyto mezery se často projeví, když velká společnost získá aktiva menších vývojářů a potřebuje posunout výrobní linky, jen aby zjistila, že je obtížné sladit specifikace s výrobní realitou.
Důkladná srovnatelnost rovněž vyžaduje jasně definovaná kritéria přijatelnosti. V praxi bude po změně vždy existovat určitý stupeň rozdílu, ať už jej lze připsat samotné změně, nebo přirozené variabilitě, která je vlastní jak procesu, tak měřicímu zařízení, zejména pokud jsou údaje omezené. Stanovení vhodných rozpětí ekvivalence a výběr řádného statistického přístupu k prokázání srovnatelnosti proto patří k nejnáročnějším aspektům tohoto procesu.
Pro mnoho společností, zejména menších vývojářů, kteří jsou závislí na smluvních výrobních organizacích (CMO), může být špatné řízení procesu a neúplná dokumentace velmi problematické. Pokud nevyřešené výsledky nebo odchylky mimo specifikaci nejsou řádně zaznamenány nebo není identifikována hlavní příčina, může to mít později významný dominový efekt a bude obtížné to vysvětlit regulačním orgánům, což sníží důvěru.
Mezery v historických datech bohužel často ztěžují vytvoření důvěryhodného mostu mezi starým a novým webem, což je úkol, který je složitější, pokud v průběhu času dojde k procesním nebo analytickým změnám. Tyto mezery se často projeví, když velká společnost získá aktiva menších vývojářů a potřebuje posunout výrobní linky, jen aby zjistila, že je obtížné sladit specifikace s výrobní realitou.
Důkladná srovnatelnost rovněž vyžaduje jasně definovaná kritéria přijatelnosti. V praxi bude po změně vždy existovat určitý stupeň rozdílu, ať už jej lze připsat samotné změně, nebo přirozené variabilitě, která je vlastní jak procesu, tak měřicímu zařízení, zejména pokud jsou údaje omezené. Stanovení vhodných rozpětí ekvivalence a výběr řádného statistického přístupu k prokázání srovnatelnosti proto patří k nejnáročnějším aspektům tohoto procesu.
Pro mnoho společností, zejména menších vývojářů, kteří jsou závislí na smluvních výrobních organizacích (CMO), může být špatné řízení procesu a neúplná dokumentace velmi problematické. Pokud nevyřešené výsledky nebo odchylky mimo specifikaci nejsou řádně zaznamenány nebo není identifikována hlavní příčina, může to mít později významný dominový efekt a bude obtížné to vysvětlit regulačním orgánům, což sníží důvěru.
Dalším častým problémem v pozdních fázích je zjištění, že analytické metody, které byly adekvátní během vývoje, nejsou dostatečně robustní pro komerční uvolnění, testování stability nebo přenos metod. Validaci metody, kvalifikaci, přenos, strategii referenčních standardů a řízení životního cyklu je proto třeba zvážit s dostatečným předstihem před předložením.
K tomu se přidávají vyvíjející se regulační očekávání týkající se kvality již od návrhu (QbD) spolu se stále přísnějšími požadavky na spolehlivost, které zvyšují laťku pro experimentální design a statistické rámce používané k analýze dat.
Stabilizační programy mohou představovat podobné problémy. Nedostatečné časové body, změny v analytické metodologii během vývoje, nedostatečná srovnatelnost mezi vývojovými a komerčními šaržemi nebo nedostatečný počet reprezentativních šarží v komerčním měřítku mohou omezit dobu použitelnosti, kterou jsou regulační orgány připraveny akceptovat při schvalování.
Tyto nedostatky je obzvláště obtížné napravit v pozdější fázi procesu, protože chybějící údaje často nelze rekonstruovat ani extrapolovat a mohou vyžadovat získání dalších údajů o dlouhodobé stabilitě. To může mít za následek nákladná zpoždění, kterým lze předejít.
K tomu se přidávají vyvíjející se regulační očekávání týkající se kvality již od návrhu (QbD) spolu se stále přísnějšími požadavky na spolehlivost, které zvyšují laťku pro experimentální design a statistické rámce používané k analýze dat.
Stabilizační programy mohou představovat podobné problémy. Nedostatečné časové body, změny v analytické metodologii během vývoje, nedostatečná srovnatelnost mezi vývojovými a komerčními šaržemi nebo nedostatečný počet reprezentativních šarží v komerčním měřítku mohou omezit dobu použitelnosti, kterou jsou regulační orgány připraveny akceptovat při schvalování.
Tyto nedostatky je obzvláště obtížné napravit v pozdější fázi procesu, protože chybějící údaje často nelze rekonstruovat ani extrapolovat a mohou vyžadovat získání dalších údajů o dlouhodobé stabilitě. To může mít za následek nákladná zpoždění, kterým lze předejít.
Problémem, který běžně nastává, je validace procesu a přílišné spoléhání se na tradiční "tři validační dávky" jako výchozí. Moderní přístupy k validaci procesu v rámci životního cyklu předpokládají, že rozsah kvalifikace výkonnosti procesu (PPQ) bude vědecky podložený a založený na rizicích, s ohledem na znalosti procesu, variabilitu, výrobní zkušenosti, rozsah a schopnost programu PPQ poskytnout adekvátní záruku nepřetržité výkonnosti procesu.
Statistické přístupy mohou hrát důležitou úlohu při prokazování této jistoty, spíše než se spoléhat pouze na předem stanovený počet šarží.
Neadekvátní nebo špatně navržené experimenty ovlivní znalosti o produktu a robustnost procesu CMC, což bude mít za následek problémy s validací v pozdějších fázích vývoje.
Statistické přístupy mohou hrát důležitou úlohu při prokazování této jistoty, spíše než se spoléhat pouze na předem stanovený počet šarží.
Neadekvátní nebo špatně navržené experimenty ovlivní znalosti o produktu a robustnost procesu CMC, což bude mít za následek problémy s validací v pozdějších fázích vývoje.
Praktický přístup ke zvládání úzkých míst
Mnohá úzká místa, ke kterým dochází, jsou způsobena krátkodobým uvažováním, špatnou správou dat, nedostatečným dohledem nad CRO nebo výrobním procesem obecně a úzce zaměřenými procesy náležité péče.
Výrobci mohou snížit riziko problémů v pozdních fázích, které vznikají včasným plánováním a přijetím přístupu k výrobnímu procesu založeného na rizicích. Například rozdíly v lékopisných metodách lze zmírnit posouzením souladu napříč všemi zamýšlenými trhy od samého počátku, a nikoli až dodatečně během globální expanze.
Je nezbytné, aby výrobci budovali znalosti o produktech od nejranější možné fáze a chápali a dokumentovali kritické atributy kvality. Výrobci musí investovat do dostatečných testů, aby porozuměli způsobilosti procesu a potenciálním rizikům a stanovili smysluplné a ospravedlnitelné specifikace.
Uplatňováním QbD myšlení od samého počátku budou výrobci zároveň schopni dosáhnout větších a robustnějších znalostí procesů, často s menším počtem experimentů. Správná struktura dat (například vzorkování v informativních časových bodech ve studiích stability) může způsobit, že 100 dobře navržených datových bodů bude výkonnějších než 1 000 špatně shromážděných.
Výrobci mohou snížit riziko problémů v pozdních fázích, které vznikají včasným plánováním a přijetím přístupu k výrobnímu procesu založeného na rizicích. Například rozdíly v lékopisných metodách lze zmírnit posouzením souladu napříč všemi zamýšlenými trhy od samého počátku, a nikoli až dodatečně během globální expanze.
Je nezbytné, aby výrobci budovali znalosti o produktech od nejranější možné fáze a chápali a dokumentovali kritické atributy kvality. Výrobci musí investovat do dostatečných testů, aby porozuměli způsobilosti procesu a potenciálním rizikům a stanovili smysluplné a ospravedlnitelné specifikace.
Uplatňováním QbD myšlení od samého počátku budou výrobci zároveň schopni dosáhnout větších a robustnějších znalostí procesů, často s menším počtem experimentů. Správná struktura dat (například vzorkování v informativních časových bodech ve studiích stability) může způsobit, že 100 dobře navržených datových bodů bude výkonnějších než 1 000 špatně shromážděných.
Dohled a zapojení odborníků
Řádný dohled nad zúčastněnými stranami a nad údaji je nezbytný. Při spolupráci s CMO musí výrobci stanovit jasné smluvní požadavky na kompletní datové balíčky, včasnou dokumentaci odchylek a analýzu hlavních příčin anomálií. To znamená, že se zásadami správného řízení dat CMO zacházíte jako s rizikem a požadavkem CMC.
Výrobci mohou také pomoci zmírnit pozdější problémy tím, že přizvou odborníky na regulaci a CMC, aby provedli včasnou analýzu nedostatků a určili, kde může být nutné specifikace zpřísnit nebo zdůvodnit s agenturami.
Výrobci mohou také pomoci zmírnit pozdější problémy tím, že přizvou odborníky na regulaci a CMC, aby provedli včasnou analýzu nedostatků a určili, kde může být nutné specifikace zpřísnit nebo zdůvodnit s agenturami.
Aby se zajistilo, že shromážděná data budou mít dostatečnou kvalitu, měli by výrobci zvážit včasné přizvání statistiků, kteří by jim poradili, jak by měla být data shromažďována, spíše než aby byla přinášena až dodatečně pouze za účelem analýzy dat. Kvalitní data od samého začátku usnadňují:
- Navrhovat a obhajovat specifikace, které jsou v souladu s předpisy a zároveň vyrobitelné.
- Vědecky a statisticky zdůvodnit rozhodnutí
- Vytvářejte důvěryhodné srovnávací mosty pomocí historických dat, abyste se vyhnuli nutnosti znovu generovat dávky v lokalitách odesílatele
- Jasně prokázat výrobní způsobilost během hloubkové kontroly nebo případně při kontrole akvizice
Závěr: Filozofie integrity dat
To, o co se opírají všechny činnosti CMC a co bude mít zásadní význam pro řádné podání regulace, je dostupnost adekvátních a vhodných údajů získaných od nejranějších fází vývoje. Aby se předešlo problémům s CMC, které se často vyskytují v pozdějších fázích vývoje, a aby je překonali, měli by výrobci přistupovat k integritě dat jako k výrobní filozofii, nikoli pouze jako k zaškrtávacímu políčku dodržování předpisů.
O autorech:
Martin Mewies, PhD, je ředitelem pro regulační záležitosti, CMC, ve společnosti Cencora. Má více než 30 let zkušeností v biochemii proteinů, z toho více než 20 let v biologických CMC/regulačních orgánech.
Thomas de Marchin, PhD, je zástupcem ředitele pro statistiku a datovou vědu ve společnosti Cencora, kde aplikuje pokročilé statistické metodologie a algoritmy strojového učení k optimalizaci objevování léků a efektivity výroby. Díky hlubokým odborným znalostem v oblasti dodržování předpisů – zejména standardů FDA a GMP – překlenuje propast mezi komplexními analytickými přístupy a praktickými farmaceutickými aplikacemi.
Michael Day, PhD, je ředitelem pro regulační strategii a CMC ve společnosti Cencora. Přináší více než 25 let zkušeností v oblasti regulace, CMC a kvality, včetně přímých interakcí s FDA ohledně CRL a podání BLA v buněčných a genových terapiích.
Thomas de Marchin, PhD, je zástupcem ředitele pro statistiku a datovou vědu ve společnosti Cencora, kde aplikuje pokročilé statistické metodologie a algoritmy strojového učení k optimalizaci objevování léků a efektivity výroby. Díky hlubokým odborným znalostem v oblasti dodržování předpisů – zejména standardů FDA a GMP – překlenuje propast mezi komplexními analytickými přístupy a praktickými farmaceutickými aplikacemi.
Michael Day, PhD, je ředitelem pro regulační strategii a CMC ve společnosti Cencora. Přináší více než 25 let zkušeností v oblasti regulace, CMC a kvality, včetně přímých interakcí s FDA ohledně CRL a podání BLA v buněčných a genových terapiích.
Zřeknutí se:
Informace v tomto článku mají za cíl informovat čtenáře o tématu souvisejícím se schopnostmi společnosti Cencora a nejsou právním ani nákupním poradenstvím. Společnost Cencora, Inc. doporučuje čtenářům, aby si prostudovali odkazy citované v tomto článku a při rozhodování využili své vlastní znalosti a zkušenosti.
