Articolo
Programma di accesso anticipato in Francia: Quanta opportunità è?
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Henri Leleu, MD, PhD
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Martin Blachier, MD, MPH
Il programma francese di accesso anticipato (EAP) promette un accesso più rapido dei pazienti a trattamenti innovativi, ma è davvero un'opportunità o un labirinto burocratico? Con normative più severe, requisiti di dati in evoluzione e preoccupazioni del settore relative all'onere della raccolta obbligatoria dei dati del mondo reale associati, il futuro dell'accesso anticipato è in bilico. Ecco cosa c'è da sapere sul mutevole panorama dell'EAP in Francia. Questo è il primo articolo di una serie in tre parti in cui esploriamo l'attuale struttura dell'EAP francese, esaminiamo come potrebbe evolversi nei prossimi anni e valutiamo i cambiamenti nella raccolta dei dati del mondo reale all'interno del quadro Accès Précoce (AP, Early Access).
La Francia ha una lunga tradizione del programma di accesso anticipato (EAP)
L'accesso tempestivo a trattamenti innovativi ed efficaci è una pietra miliare dell'assistenza sanitaria moderna. Tuttavia, i pazienti spesso affrontano ritardi significativi, a volte che si estendono a mesi o addirittura anni, tra l'autorizzazione all'immissione in commercio di un farmaco e la sua effettiva disponibilità. Questi ritardi sono spesso causati da valutazioni sequenziali e a compartimenti stagni condotte dalle autorità di regolamentazione e dagli organismi di valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA).
Secondo l'indicatore EFPIA Patient W.A.I.T. 2024, il tempo medio di accesso dei pazienti ai nuovi farmaci in Francia è di 549 giorni. Per le persone con condizioni gravi, spesso pericolose per la vita, senza alternative terapeutiche esistenti, tali tempi di attesa prolungati possono ridurre drasticamente le loro possibilità di sopravvivenza.
Secondo l'indicatore EFPIA Patient W.A.I.T. 2024, il tempo medio di accesso dei pazienti ai nuovi farmaci in Francia è di 549 giorni. Per le persone con condizioni gravi, spesso pericolose per la vita, senza alternative terapeutiche esistenti, tali tempi di attesa prolungati possono ridurre drasticamente le loro possibilità di sopravvivenza.
Gli EAP offrono un accesso significativamente più rapido a trattamenti innovativi e salvavita, in genere in meno di 100 giorni. In Francia, il percorso standard per un nuovo farmaco prevede due passaggi chiave: in primo luogo, l'ottenimento dell'autorizzazione all'immissione in commercio da parte dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) o dell'Agenzia nazionale francese per la sicurezza dei medicinali e dei prodotti sanitari (ANSM); e in secondo luogo, ottenere l'approvazione dei prezzi e del rimborso da parte dell'Autorità nazionale francese per la salute (HAS). Gli EAP possono essere concessi prima che un farmaco abbia ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio o prima che siano state finalizzate le decisioni sui prezzi e sul rimborso. Pertanto, gli EAP possono comportare rischi normativi e finanziari significativi. Se le successive valutazioni da parte dell'HAS o dell'ANSM non riescono a confermare il beneficio clinico previsto, le aziende potrebbero essere tenute a rimborsare il costo dei trattamenti prescritti durante il periodo EAP. Questo rischio è particolarmente pronunciato se il prezzo liberamente fissato durante il PAA è successivamente ritenuto troppo elevato rispetto al valore valutato da HAS. Per ANSM e HAS, è essenziale evitare situazioni in cui viene concesso l'accesso anticipato a prodotti che potrebbero successivamente rivelarsi inefficaci o non sicuri, o in cui l'accesso temporaneo si trasforma in copertura per farmaci che alla fine non riescono a dimostrare valore.
L'EAP francese è spesso riconosciuto come uno dei più ambiziosi in Europa per consentire un rapido accesso dei pazienti all'innovazione. Nel 2021, il programma ha subito un'importante riforma, sostituendo lo schema di lunga data Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU), in vigore dal 1994, con l'attuale quadro Accès Précoce (AP, Early Access). Pur preservando i principi fondanti dell'ATU, ampiamente elogiati da pazienti, medici e rappresentanti del settore come "straordinari", "particolarmente ben organizzati ed efficienti", "un meccanismo essenziale", "un'incredibile opportunità di accesso al trattamento", la riforma ha cercato di rafforzare la governance, semplificare le procedure e affrontare alcuni dei limiti strutturali del sistema precedente, in particolare per quanto riguarda la raccolta dei dati del mondo reale. trasparenza e finanziamento.
In questa serie di approfondimenti, esploreremo l'attuale struttura dell'EAP francese, esamineremo come potrebbe evolversi nei prossimi anni e valuteremo il ruolo potenziale del National Healthcare Data System (SNDS) nel supportare la raccolta di dati del mondo reale all'interno del quadro AP.
L'EAP francese è spesso riconosciuto come uno dei più ambiziosi in Europa per consentire un rapido accesso dei pazienti all'innovazione. Nel 2021, il programma ha subito un'importante riforma, sostituendo lo schema di lunga data Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU), in vigore dal 1994, con l'attuale quadro Accès Précoce (AP, Early Access). Pur preservando i principi fondanti dell'ATU, ampiamente elogiati da pazienti, medici e rappresentanti del settore come "straordinari", "particolarmente ben organizzati ed efficienti", "un meccanismo essenziale", "un'incredibile opportunità di accesso al trattamento", la riforma ha cercato di rafforzare la governance, semplificare le procedure e affrontare alcuni dei limiti strutturali del sistema precedente, in particolare per quanto riguarda la raccolta dei dati del mondo reale. trasparenza e finanziamento.
In questa serie di approfondimenti, esploreremo l'attuale struttura dell'EAP francese, esamineremo come potrebbe evolversi nei prossimi anni e valuteremo il ruolo potenziale del National Healthcare Data System (SNDS) nel supportare la raccolta di dati del mondo reale all'interno del quadro AP.
Un sistema a due livelli: Autorizzazione pre-commercializzazione (AMM) e post-AMM
L'attuale quadro della PA in Francia è organizzato in un sistema a due livelli:
In entrambi i casi AP1 e AP2, la decisione sull'accesso anticipato viene presa da HAS. Per AP1, ciò segue un parere vincolante dell'ANSM, che valuta la presunta efficacia e sicurezza del farmaco. Una volta presentata una domanda (AP1 o AP2), la valutazione che deve essere legalmente completata entro 90 giorni da HAS include:
Nell'ambito del suo processo di revisione, l'HAS può invitare associazioni di pazienti, esperti esterni e produttori a presentare o difendere le loro domande in audizioni dedicate.
- Accesso pre-AMM (AP1): Questo percorso è per farmaci innovativi che non hanno ancora ricevuto AMM. L'approvazione ai sensi dell'AP1 richiede solidi dati preliminari a sostegno dell'efficacia e della sicurezza, nonché un impegno formale da parte del produttore a presentare una domanda di AMM. L'accesso in AP1 termina una volta concesso l'AMM.
- Accesso post-AMM (AP2): Questo vale per i farmaci che hanno già AMM ma non sono ancora rimborsati dal sistema di assicurazione sanitaria nazionale (NHI). AP2 può essere richiesto sia come continuazione di AP1 che come applicazione standalone (de novo ). Per garantire l'accesso ininterrotto ai pazienti che hanno iniziato il trattamento ai sensi dell'AP1, i produttori devono presentare domanda di rimborso entro un mese dalla ricezione dell'AMM.
In entrambi i casi AP1 e AP2, la decisione sull'accesso anticipato viene presa da HAS. Per AP1, ciò segue un parere vincolante dell'ANSM, che valuta la presunta efficacia e sicurezza del farmaco. Una volta presentata una domanda (AP1 o AP2), la valutazione che deve essere legalmente completata entro 90 giorni da HAS include:
- Un parere scientifico iniziale dell'ANSM (solo per AP1);
- una revisione dei criteri di ammissibilità;
- una valutazione del piano di sviluppo clinico, compreso il disegno e la maturità della sperimentazione;
- Una valutazione della strategia dei dati del mondo reale, che deve essere delineata in un protocollo di utilizzo temporaneo e di raccolta dei dati (PUT-RD).
Nell'ambito del suo processo di revisione, l'HAS può invitare associazioni di pazienti, esperti esterni e produttori a presentare o difendere le loro domande in audizioni dedicate.
L'HAS richiede che siano soddisfatte quattro condizioni principali per qualificarsi per l'EAP
Affinché un farmaco si qualifichi per l'AP, l'HAS richiede che siano soddisfatte quattro condizioni principali nell'ambito dell'accesso richiesto, che può essere più ristretto dell'eventuale AMM. All'interno di questo ambito definito:
- Il trattamento deve affrontare una malattia grave, rara o invalidante. Ciò include condizioni caratterizzate da gravità clinica, come elevata mortalità o morbilità, da progressione cronica o irreversibile, comprese malattie a lenta evoluzione che non sono immediatamente pericolose per la vita, o da rarità, definita come una prevalenza inferiore a 5 per 10.000 individui.
- Non deve esserci un'alternativa terapeutica appropriata all'interno dell'indicazione richiesta. Per soddisfare questa condizione, nessun trattamento disponibile dovrebbe:
- detenere un AMM nella stessa indicazione o, caso per caso, essere utilizzato off-label in conformità con le linee guida francesi o internazionali supportate da adeguati dati di sicurezza ed efficacia;
- Ed essere accessibile e disponibile in tutta la Francia senza carenze attuali o prevedibili;
- Ed essere rimborsati o finanziati tramite NHI;
- E presentare dati clinici superiori rispetto al trattamento su richiesta AP. Se i trattamenti esistenti dimostrano equivalenza o non inferiorità, il nuovo trattamento può ancora qualificarsi se apporta un valore aggiunto semplificando il percorso di cura, migliorando la sicurezza, migliorando la qualità della vita (ad es. passaggio dalla forma iniettabile a quella orale), migliorando l'intento del trattamento (ad es. da palliativo a curativo) o offrendo una nuova forma di somministrazione adatta a una popolazione specifica (ad es. formulazione pediatrica).
- Il trattamento non può essere rimandato, il che significa che qualsiasi ritardo comporterebbe un rischio clinico significativo, porterebbe potenzialmente a danni irreversibili o comporterebbe la perdita di una finestra terapeutica critica
- Il farmaco deve essere presunto innovativo. L'innovazione, come definita dall'HAS, include miglioramenti significativi nella cura del paziente, come l'efficacia, la sicurezza, la qualità della vita o l'organizzazione del sistema sanitario. Per AP1, la richiesta deve essere supportata da dati clinici promettenti (risultati intermedi o finali) o, se presentata significativamente prima della data AMM prevista, risultati preliminari conclusivi; per AP2, la richiesta deve mostrare risultati di efficacia conclusivi basati sull'endpoint primario presentato per AMM. Il trattamento deve essere supportato da un rigoroso piano di sviluppo clinico che includa studi clinici con metodologia appropriata. Le metodologie considerate inappropriate includono studi di fase I, studi di non inferiorità, studi non comparativi privi di un forte razionale, studi che utilizzano comparatori irrilevanti e studi con endpoint primari inadatti.
Alcuni trattamenti che non si sono qualificati per il 2024 illustrano i severi criteri di ammissibilità applicati dalle autorità sanitarie francesi. Questi includono efanesoctocog alfa per la profilassi nell'emofilia A grave, isatuximab in associazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone per il mieloma multiplo non trattato in precedenza o pembrolizumab in associazione con gemcitabina e cisplatino per il trattamento di prima linea di adulti con carcinoma delle vie biliari localmente avanzato non resecabile o metastatico che sono stati rifiutati a causa della disponibilità di opzioni terapeutiche esistenti e della possibilità di ritardare la terapia. Includono anche benralizumab per la granulomatosi eosinofila che non risponde a mepolizumab, che è stato respinto poiché l'ANSM ha concluso che mancavano dati sufficienti sull'efficacia; o lomitapide, in aggiunta a una dieta a basso contenuto di grassi e ad altre terapie ipolipemizzanti nell'ipercolesterolemia familiare omozigote incontrollata, che è stata negata a causa della mancanza di presunta innovazione
Qualsiasi approvazione EAP è subordinata all'implementazione di un PUT-RD da parte dello sponsor
Lo scopo del PUT-RD è raccogliere prove del mondo reale su come il trattamento viene utilizzato nella pratica clinica. Sebbene questi dati non sostituiscano gli studi clinici, sono considerati complementari e forniscono preziose informazioni sull'efficacia, la sicurezza e l'erogazione delle cure in contesti reali. Per AP1 (accesso pre-AMM), il set di dati previsto include le caratteristiche del paziente e il contesto del prescrittore, i dati sull'utilizzo del trattamento (come dosaggio, regime e aderenza), le misure di efficacia, inclusi gli esiti riportati dal paziente (PRO) e le informazioni sulla sicurezza. Questi dati possono supportare le decisioni sul rinnovo dell'AP, informare le HTA per i prezzi e il rimborso e aiutare a convalidare i benefici reali del trattamento. Per AP2 (accesso post-AMM), le aspettative sono inferiori; La raccolta dei dati si concentra in genere sui dati demografici dei pazienti, sulle impostazioni del prescrittore e sui modelli di utilizzo, oltre ai dati standard sulla sicurezza post-autorizzazione raccolti tramite il sistema di farmacovigilanza di routine.
L'HAS incoraggia il coinvolgimento delle organizzazioni di pazienti e delle società scientifiche per contribuire a definire le misure di esito pertinenti. Questi di solito si allineano con quelli selezionati nello studio registrativo. L'uso di un modulo elettronico per la segnalazione di casi (eCRF) è fortemente raccomandato per ridurre gli oneri amministrativi e migliorare la tracciabilità dei dati. I produttori sono responsabili di garantire la completezza dei dati, con un obiettivo inferiore al 10% di dati mancanti, e devono fornire risorse adeguate per supportare i prescrittori nel rispetto di questi obblighi. Il mancato rispetto di questi obblighi può compromettere il rinnovo dell'EAP e influenzare negativamente il processo decisionale in materia di prezzi e rimborsi (P&R), in particolare modellando la percezione di HAS del valore del trattamento e dell'impatto nel mondo reale. Una strada promettente, esplorata ulteriormente nella Parte 3 di questa serie, è il potenziale collegamento dei dati PUT-RD con l'SNDS francese per semplificare la raccolta e migliorare l'affidabilità.
L'HAS incoraggia il coinvolgimento delle organizzazioni di pazienti e delle società scientifiche per contribuire a definire le misure di esito pertinenti. Questi di solito si allineano con quelli selezionati nello studio registrativo. L'uso di un modulo elettronico per la segnalazione di casi (eCRF) è fortemente raccomandato per ridurre gli oneri amministrativi e migliorare la tracciabilità dei dati. I produttori sono responsabili di garantire la completezza dei dati, con un obiettivo inferiore al 10% di dati mancanti, e devono fornire risorse adeguate per supportare i prescrittori nel rispetto di questi obblighi. Il mancato rispetto di questi obblighi può compromettere il rinnovo dell'EAP e influenzare negativamente il processo decisionale in materia di prezzi e rimborsi (P&R), in particolare modellando la percezione di HAS del valore del trattamento e dell'impatto nel mondo reale. Una strada promettente, esplorata ulteriormente nella Parte 3 di questa serie, è il potenziale collegamento dei dati PUT-RD con l'SNDS francese per semplificare la raccolta e migliorare l'affidabilità.
Tra il 2021 e il 2024 è stato concesso un numero significativo di approvazioni di accesso anticipato, ma l'anno scorso si è registrato un notevole aumento del numero di rifiuti
Tra la seconda metà del 2021 e la prima metà del 2024, l'HAS ha emesso un totale di 288 decisioni EAP, di cui 76 per AP1 (pre-AMM), 96 per AP2 (post-AMM) e 116 per i rinnovi. Tra le decisioni iniziali di AP1 e AP2, 122 hanno ricevuto pareri favorevoli mentre 50 sono state respinte, con un tasso medio di successo del 70% nel periodo. Tuttavia, questo segna un calo rispetto al tasso di successo del 78% osservato tra il 2021 e il 2023, con il successo che è sceso ad appena il 50% solo nella prima metà del 2024. Questo calo riflette la crescente pressione dell'NHI, che ha criticato l'HAS per aver approvato troppi EAP negli anni precedenti. Delle 122 decisioni favorevoli, circa la metà riguardava prodotti oncologici. Tra i 105 prodotti successivamente sottoposti a valutazione del rimborso, il 39% ha ricevuto un ASMR II o III e il 40% ha ricevuto un ASMR IV, indicando che la maggior parte ha dimostrato almeno un livello moderato di beneficio clinico aggiunto. Il tempo medio di valutazione per le domande EAP da parte dell'HAS è stato di 79 giorni e i farmaci sono rimasti nello schema EAP per una media di 407 giorni.
Nei nostri prossimi articoli, approfondiremo come si prevede che il panorama EAP si evolverà nei prossimi anni ed esploreremo come l'SNDS potrebbe migliorare la generazione di evidenze del mondo reale all'interno del quadro EAP.
Nei nostri prossimi articoli, approfondiremo come si prevede che il panorama EAP si evolverà nei prossimi anni ed esploreremo come l'SNDS potrebbe migliorare la generazione di evidenze del mondo reale all'interno del quadro EAP.
Questo articolo riassume la comprensione dell'argomento da parte di Cencora sulla base delle informazioni pubblicamente disponibili al momento della stesura (si vedano le fonti elencate) e l'esperienza degli autori in questo settore. Eventuali raccomandazioni fornite nell'articolo potrebbero non essere applicabili a tutte le situazioni e non costituiscono una consulenza legale; I lettori non dovrebbero fare affidamento sull'articolo nel prendere decisioni relative agli argomenti discussi.
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Fonti
- Federazione europea dei prodotti farmaceutici (EFPI). Sondaggio sull'indicatore W.A.I.T. 2023 dei pazienti. Giugno 2024. https://efpia.eu/media/vtapbere/efpia-patient-wait-indicator-2024.pdf
- HA. Autorisation d'accès précoce aux médicaments: doctrine d'évaluation de la HAS. 2022. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3274435/fr/autorisation-d-acces-precoce-aux-medicaments-doctrine-d-evaluation-de-la-has
- HA. Bilan accès précoce 2021 à 2024. Ottobre 2024. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3555537/fr/bilan-des-acces-precoces-aux-medicaments-288-decisions-en-trois-ans-infographie
- Journal Officiel de la République Française (JOFR). LOI n° 2020-1576 du 14 décembre 2020 de financement de la sécurité sociale pour 2021. Dicembre 2020. https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000042665307
- Sénat. Médicaments innovants: consolider le modèle français d'accès précoce. Rapporto d'informazione n°569 (2017-2018). Giugno 2018. https://www.senat.fr/rap/r17-569/r17-5693.html
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