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Early-Access-Programm in Frankreich: Wie groß ist die Chance?

Henri Leleu, MD, PhD
Martin Blachier, MD, MPH

Frankreichs Early-Access-Programm (EAP) verspricht Patienten einen schnelleren Zugang zu bahnbrechenden Behandlungen – aber ist es wirklich eine Chance oder ein bürokratisches Labyrinth? Mit strengeren Vorschriften, sich entwickelnden Datenanforderungen und Bedenken der Branche hinsichtlich der Belastung durch die obligatorische damit verbundene Datenerfassung in der realen Welt hängt die Zukunft des Early Access in der Schwebe. Hier erfahren Sie, was Sie über die sich verändernde EAP-Landschaft in Frankreich wissen müssen. Dies ist der erste Artikel in einer dreiteiligen Serie, in der wir die aktuelle Struktur des französischen EAP untersuchen, untersuchen, wie es sich in den kommenden Jahren entwickeln könnte, und die Veränderungen in der realen Datenerhebung im Rahmen von Accès Précoce (AP, Early Access) bewerten.

Frankreich hat eine lange Tradition des Early Access Programms (EAP)

Der rechtzeitige Zugang zu innovativen und wirksamen Behandlungen ist ein Eckpfeiler des modernen Gesundheitswesens. Patienten sind jedoch oft mit erheblichen Verzögerungen konfrontiert, die sich manchmal auf Monate oder sogar Jahre zwischen der Zulassung eines Arzneimittels und seiner tatsächlichen Verfügbarkeit erstrecken. Diese Verzögerungen werden häufig durch sequentielle, isolierte Bewertungen verursacht, die von Regulierungsbehörden und HTA-Stellen (Health Technology Assessment) durchgeführt werden.

Laut dem EFPIA Patient W.A.I.T. Indikator 2024 beträgt die durchschnittliche Zeit bis zum Zugang von Patienten zu neuen Medikamenten in Frankreich 549 Tage. Für Menschen mit schweren, oft lebensbedrohlichen Erkrankungen ohne bestehende therapeutische Alternativen können solche verlängerten Wartezeiten ihre Überlebenschancen drastisch verringern.

EAPs bieten einen deutlich schnelleren Zugang zu innovativen, lebensrettenden Behandlungen, in der Regel in weniger als 100 Tagen. In Frankreich umfasst der Standardweg für ein neues Arzneimittel zwei wichtige Schritte: erstens die Erlangung der Marktzulassung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) oder die französische Nationale Agentur für die Sicherheit von Arzneimitteln und Gesundheitsprodukten (ANSM); und zweitens die Einholung der Preis- und Erstattungsgenehmigung durch die französische Nationale Gesundheitsbehörde (HAS). EAPs können erteilt werden, bevor ein Arzneimittel die Marktzulassung erhalten hat oder bevor Preis- und Erstattungsentscheidungen getroffen wurden. Daher können EAPs erhebliche regulatorische und finanzielle Risiken bergen . Wenn nachfolgende Bewertungen durch HAS oder ANSM den erwarteten klinischen Nutzen nicht bestätigen, müssen die Unternehmen möglicherweise die Kosten für die während des EAP-Zeitraums verschriebenen Behandlungen erstatten. Dieses Risiko ist besonders ausgeprägt, wenn der während des UAP frei festgelegte Preis später im Verhältnis zu dem von der HAS ermittelten Wert als zu hoch erachtet wird. Für ANSM und HAS ist es wichtig, Situationen zu vermeiden, in denen ein frühzeitiger Zugang zu Produkten gewährt wird, die sich später als unwirksam oder unsicher erweisen könnten, oder in denen sich der vorübergehende Zugang in eine Deckung für Medikamente verwandelt, die letztendlich keinen Wert aufweisen.

Frankreichs EAP wird oft als eines der ehrgeizigsten in Europa anerkannt, da es Patienten einen schnellen Zugang zu Innovationen ermöglicht. Im Jahr 2021 wurde das Programm einer umfassenden Reform unterzogen, bei der das seit 1994 bestehende System der Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU) durch das derzeitige Accès Précoce-Rahmenwerk (AP, Early Access) ersetzt wurde. Unter Beibehaltung der Gründungsprinzipien der ATU, die von Patienten-, Arzt- und Industrievertretern weithin als "außergewöhnlich", "besonders gut organisiert und effizient", "ein wesentlicher Mechanismus" und "eine unglaubliche Chance für den Zugang zu Behandlungen" gelobt wurden, zielte die Reform darauf ab, die Governance zu stärken, die Verfahren zu rationalisieren und einige der strukturellen Einschränkungen des früheren Systems zu beseitigen, insbesondere in Bezug auf die Datenerfassung in der realen Welt. Transparenz und Finanzierung.

In dieser ausführlichen Serie werden wir die aktuelle Struktur des französischen EAP untersuchen, untersuchen, wie es sich in den kommenden Jahren entwickeln könnte, und die potenzielle Rolle des National Healthcare Data System (SNDS) bei der Unterstützung der realen Datenerfassung im Rahmen der AP bewerten.

Ein zweistufiges System: Zulassung vor dem Inverkehrbringen (AMM) und nach der AMM

Der derzeitige AP-Rahmen in Frankreich ist in ein zweistufiges System gegliedert:

Zugriff vor der AMM (AP1): Dieser Weg ist für innovative Medikamente, die noch keine AMM erhalten haben. Die Zulassung unter AP1 erfordert robuste vorläufige Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sowie eine formelle Verpflichtung des Herstellers, einen AMM-Antrag einzureichen. Der Zugriff unter AP1 endet, sobald die AMM gewährt wurde.
Post-AMM-Zugang (AP2): Dies gilt für Medikamente, die bereits AMM haben, aber noch nicht von der nationalen Krankenversicherung (NHI) erstattet werden. AP2 kann entweder als Fortsetzung von AP1 oder als eigenständige (de novo) Anwendung angefordert werden. Um einen ununterbrochenen Zugang für Patienten zu gewährleisten, die mit der Behandlung unter AP1 begonnen haben, müssen die Hersteller innerhalb eines Monats nach Erhalt von AMM eine Erstattung beantragen.

Sowohl in AP1- als auch in AP2-Fällen wird die Entscheidung über den frühen Zugang von HAS getroffen. Für AP1 folgt dies einer verbindlichen Stellungnahme der ANSM, die die vermutete Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments bewertet. Sobald ein Antrag (AP1 oder AP2) eingereicht wurde, umfasst die Bewertung, die innerhalb von 90 Tagen von HAS rechtlich abgeschlossen werden muss:

Ein erstes wissenschaftliches Gutachten der ANSM (nur für AP1);
Eine Überprüfung der Zulassungskriterien;
Eine Bewertung des klinischen Entwicklungsplans, einschließlich Studiendesign und -reife;
Eine Bewertung der realen Datenstrategie, die in einem Protocole d'Utilisation Temporaire et Recueil de Données (PUT-RD) (oder Temporary Use and Data Collection Protocol) dargelegt werden muss.

Im Rahmen seines Überprüfungsprozesses kann HAS Patientenverbände, externe Experten und Hersteller einladen, ihre Anträge in speziellen Anhörungen vorzustellen oder zu verteidigen.

HAS verlangt, dass vier wichtige Bedingungen erfüllt sind, um sich für EAP zu qualifizieren

Damit sich ein Medikament für AP qualifiziert, erfordert HAS, dass vier Hauptbedingungen im Rahmen des beantragten Zugangs erfüllt sind, der enger sein kann als der eventuelle AMM. Innerhalb dieses definierten Umfangs:

Die Behandlung muss eine schwere, seltene oder behindernde Krankheit behandeln. Dazu gehören Erkrankungen, die durch klinische Schwere gekennzeichnet sind, wie z. B. hohe Mortalität oder Morbidität, durch chronische oder irreversible Progression, einschließlich sich langsam entwickelnder Krankheiten, die nicht unmittelbar lebensbedrohlich sind, oder durch Seltenheit, definiert als eine Prävalenz unter 5 pro 10.000 Personen.
Es darf keine geeignete therapeutische Alternative innerhalb der gewünschten Indikation geben. Um diese Bedingung zu erfüllen, sollte keine verfügbare Behandlung:
- eine AMM in der gleichen Indikation halten oder von Fall zu Fall gemäß französischen oder internationalen Richtlinien off-label verwendet werden, die durch angemessene Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten gestützt werden;
- Und in ganz Frankreich ohne aktuelle oder absehbare Engpässe zugänglich und verfügbar sein;
- Und durch NHI erstattet oder finanziert werden;
- Und präsentieren Sie überlegene klinische Daten im Vergleich zur Behandlung auf AP-Anfrage. Wenn bestehende Behandlungen Gleichwertigkeit oder Nichtunterlegenheit aufweisen, kann die neue Behandlung dennoch in Frage kommen, wenn sie einen Mehrwert bringt, indem sie den Behandlungspfad vereinfacht, die Sicherheit verbessert, die Lebensqualität verbessert (z. B. Übergang von injizierbarer zu oraler Form), die Behandlungsabsicht verbessert (z. B. von palliativ zu kurativ) oder eine neue Darreichungsform anbietet, die für eine bestimmte Population geeignet ist (z. B. pädiatrische Formulierung).
Die Behandlung kann nicht aufgeschoben werden, was bedeutet, dass jede Verzögerung ein erhebliches klinisches Risiko birgt, möglicherweise zu irreversiblen Schäden führt oder dazu führt, dass ein kritisches therapeutisches Fenster verpasst wird
Das Medikament muss als innovativ angesehen werden. Innovation, wie sie von HAS definiert wird, umfasst sinnvolle Verbesserungen in der Patientenversorgung, wie z. B. Wirksamkeit, Sicherheit, Lebensqualität oder Organisation des Gesundheitssystems. Für AP1 muss der Antrag entweder durch vielversprechende klinische Daten (Zwischen- oder Endergebnisse) oder, wenn er deutlich vor dem geplanten AMM-Datum eingereicht wird, durch schlüssige vorläufige Ergebnisse gestützt werden; für AP2 muss der Antrag schlüssige Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage des für AMM eingereichten primären Endpunkts zeigen. Die Behandlung muss durch einen strengen klinischen Entwicklungsplan unterstützt werden, der klinische Studien mit geeigneter Methodik umfasst. Zu den Methoden, die als ungeeignet angesehen werden, gehören Phase-I-Studien, Nicht-Unterlegenheitsstudien, nicht-vergleichende Studien ohne starke Begründung, Studien mit irrelevanten Komparatoren und Studien mit ungeeigneten primären Endpunkten.

Einige Behandlungen, für die sie sich im Jahr 2024 nicht qualifiziert haben, veranschaulichen die strengen Zulassungskriterien der französischen Gesundheitsbehörden. Dazu gehören Efanesoctocog alfa zur Prophylaxe bei schwerer Hämophilie A, Isatuximab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason bei zuvor unbehandeltem multiplem Myelom oder Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin zur Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Gallenwegskarzinom, die aufgrund der Verfügbarkeit bestehender Behandlungsoptionen und der Möglichkeit einer Therapieverzögerung abgelehnt wurden. Dazu gehören auch Benralizumab gegen eosinophile Granulomatose, die nicht auf Mepolizumab anspricht, das abgelehnt wurde, da die ANSM zu dem Schluss kam, dass ausreichende Wirksamkeitsdaten fehlten; oder Lomitapid als Ergänzung zu einer fettarmen Diät und anderen lipidsenkenden Therapien bei unkontrollierter homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die aufgrund mangelnder vermuteter Innovation abgelehnt wurde

Jede EAP-Genehmigung hängt davon ab, dass der Sponsor ein PUT-RD implementiert

Der Zweck des PUT-RD besteht darin, reale Erkenntnisse darüber zu sammeln, wie die Behandlung in der klinischen Praxis eingesetzt wird. Diese Daten ersetzen zwar keine klinischen Studien, werden aber als komplementär angesehen und liefern wertvolle Einblicke in die Wirksamkeit, Sicherheit und Versorgung in der Praxis. Für AP1 (Pre-AMM-Zugang) umfasst der erwartete Datensatz Patientenmerkmale und Kontext des verschreibenden Arztes, Daten zur Behandlungsnutzung (wie Dosierung, Schema und Adhärenz), Wirksamkeitsmaße, einschließlich patientenberichteter Ergebnisse (PROs) und Sicherheitsinformationen. Diese Daten können Entscheidungen über die Erneuerung des AP unterstützen, HTAs über Preise und Erstattungen informieren und dazu beitragen, den realen Nutzen der Behandlung zu validieren. Für AP2 (Post-AMM-Zugang) sind die Erwartungen niedriger; Die Datenerhebung konzentriert sich in der Regel auf die Demografie der Patienten, die Einstellungen des verschreibenden Arztes und das Nutzungsverhalten sowie auf die standardmäßigen Sicherheitsdaten nach der Zulassung, die über das routinemäßige Pharmakovigilanz-System erfasst werden.

HAS ermutigt die Einbeziehung von Patientenorganisationen und wissenschaftlichen Gesellschaften, um bei der Definition relevanter Ergebnismaße zu helfen. Diese stimmen in der Regel mit denen überein, die in der Zulassungsstudie ausgewählt wurden. Die Verwendung eines elektronischen Fallberichtsformulars (eCRF) wird dringend empfohlen, um den Verwaltungsaufwand zu verringern und die Rückverfolgbarkeit der Daten zu verbessern. Die Hersteller sind dafür verantwortlich, die Vollständigkeit der Daten mit dem Ziel von weniger als 10 % fehlender Daten sicherzustellen, und müssen angemessene Ressourcen bereitstellen, um die verschreibenden Ärzte bei der Erfüllung dieser Verpflichtungen zu unterstützen. Die Nichteinhaltung dieser Verpflichtungen kann die Erneuerung des EAP gefährden und den Entscheidungsprozess für die Preisgestaltung und Kostenerstattung (P&R) negativ beeinflussen, insbesondere durch die Wahrnehmung des Wertes der Behandlung und der Auswirkungen auf die reale Welt durch HAS. Ein vielversprechender Weg, der in Teil 3 dieser Serie näher untersucht wird, ist die potenzielle Verknüpfung von PUT-RD-Daten mit dem französischen SNDS, um die Erfassung zu rationalisieren und die Zuverlässigkeit zu verbessern.

Zwischen 2021 und 2024 wurde eine beträchtliche Anzahl von Early-Access-Genehmigungen erteilt, aber im vergangenen Jahr ist die Zahl der Ablehnungen spürbar gestiegen

Zwischen der zweiten Hälfte des Jahres 2021 und der ersten Hälfte des Jahres 2024 wurden insgesamt 288 EAP-Beschlüsse von der HAS erlassen, darunter 76 für AP1 (vor AMM), 96 für AP2 (nach AMM) und 116 für Verlängerungen. Von den ursprünglichen AP1- und AP2-Entscheidungen erhielten 122 positive Stellungnahmen, während 50 abgelehnt wurden, was einer durchschnittlichen Erfolgsquote von 70 % über den Zeitraum entspricht. Dies bedeutet jedoch einen Rückgang gegenüber der zwischen 2021 und 2023 beobachteten Erfolgsquote von 78 %, wobei der Erfolg allein in der ersten Hälfte des Jahres 2024 auf nur 50 % zurückging. Dieser Rückgang spiegelt den zunehmenden Druck des NHI wider, das HAS dafür kritisiert hat, in den vergangenen Jahren zu viele EAPs genehmigt zu haben. Von den 122 positiven Entscheidungen betraf etwa die Hälfte Onkologieprodukte. Von den 105 Produkten, die anschließend einer Erstattungsbewertung unterzogen wurden, erhielten 39 % eine ASMR II oder III und 40 % eine ASMR IV, was darauf hindeutet, dass die Mehrheit zumindest ein moderates Maß an klinischem Zusatznutzen zeigte. Die mediane Bewertungszeit für EAP-Anträge nach HAS betrug 79 Tage, und Medikamente blieben durchschnittlich 407 Tage im EAP-Programm.

In unseren nächsten Artikeln werden wir uns damit befassen, wie sich die EAP-Landschaft in den kommenden Jahren voraussichtlich entwickeln wird, und untersuchen, wie das SNDS die Generierung von Evidenz in der realen Welt innerhalb des EAP-Rahmens verbessern könnte.

Dieser Artikel fasst das Verständnis von Cencora zu diesem Thema auf der Grundlage öffentlich zugänglicher Informationen zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Artikels (siehe aufgeführte Quellen) und der Expertise der Autoren in diesem Bereich zusammen. Die in diesem Artikel enthaltenen Empfehlungen sind möglicherweise nicht auf alle Situationen anwendbar und stellen keine Rechtsberatung dar. Die Leser sollten sich nicht auf den Artikel verlassen, wenn sie Entscheidungen in Bezug auf die besprochenen Themen treffen.

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Quellen

Europäischer Verband für pharmazeutische Produkte (EFPI). Umfrage zum W.A.I.T.-Indikator 2023 für Patienten. Juni 2024. https://efpia.eu/media/vtapbere/efpia-patient-wait-indicator-2024.pdf
HAT. Autorisation d'accès précoce aux médicaments: doctrine d'évaluation de la HAS. 2022. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3274435/fr/autorisation-d-acces-precoce-aux-medicaments-doctrine-d-evaluation-de-la-has
HAT. Bilan accès précoce 2021 à 2024. Oktober 2024. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3555537/fr/bilan-des-acces-precoces-aux-medicaments-288-decisions-en-trois-ans-infographie
Journal Officiel de la République Française (JOFR). LOI n° 2020-1576 du 14 décembre 2020 de financement de la sécurité sociale pour 2021. Dezember 2020. https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000042665307
Sénat. Médicaments innovants: consolider le modèle français d'accès précoce. Rapport d'information n°569 (2017-2018). Juni 2018. https://www.senat.fr/rap/r17-569/r17-5693.html