Affrontare la natura complessa della catena di fornitura delle terapie cellulari e geniche
Ad esempio, tutti i prodotti basati su materiale del paziente (farmaci personalizzati) devono mantenere la catena di custodia, la catena di identità e i controlli delle buone pratiche di fabbricazione (GMP) mentre si spostano da e verso il sito di produzione. Questo per fissare la catena dall'aferesi fino alla chiusura dell'infusione al paziente. D'altra parte, i prodotti per la terapia allogenica e genica possono essere conservati in depositi prima della consegna al paziente o alla clinica.
I relatori della seconda sessione del ThinkLive Cell and Gene Therapy Summit 2024 di Cencora – "Oltre i confini: Rompere le barriere per migliorare l'accesso dei pazienti alla terapia cellulare e genica" – ha approfondito questo complesso argomento. Durante la sessione, Navigare nel labirinto della catena di approvvigionamento: Per superare le sfide e ottimizzare la logistica per le CGT, la moderatrice del panel Andrea Zobel, PhD, Senior Director, Personalized Supply Chain, Cencora World Courier, ha chiesto ai partecipanti di condividere le proprie competenze ed esperienze nella gestione della logistica delle CGT lungo tutta la catena di fornitura. Tra i relatori figuravano Mark Edwards, Senior Director, Supply Chain Management, Sangamo Therapeutics; Erik Agterhuis, leader della catena di approvvigionamento delle biotecnologie, gestione della catena di approvvigionamento delle scienze delle cellule biologiche; e Hans-Peter Scherzer, Project Manager, Customer Success, Cencora World Courier.
Dall'innovazione alla logistica della supply chain
Le autorità sanitarie richiedono uno stretto controllo sulla logistica a temperatura controllata per i prodotti farmaceutici, a partire dallo sviluppo clinico. Le linee guida dell'UE, ad esempio, stabiliscono che "laddove l'ATMP richieda condizioni di temperatura controllate durante il trasporto e/o lo stoccaggio prima della somministrazione, lo sponsor deve garantire che vi sia un monitoraggio/dati di registrazione della temperatura e/o la conferma che le condizioni richieste sono state soddisfatte"i. Inoltre, la Food and Drug Administration afferma che un nuovo farmaco sperimentale dovrebbe includere una descrizione di come il prodotto verrà speditoii.
Gli sviluppatori di terapie cellulari e geniche sono tenuti a considerare la logistica della catena di approvvigionamento relativa alla temperatura, al confezionamento, alla convalida delle corsie e alla durata di conservazione come parte integrante della CMC. Tuttavia, come hanno condiviso i relatori, non è sempre così.
Mark ha osservato che gli scienziati tendono a concentrarsi sulla ricerca di un processo che dia loro i migliori risultati, ma questi non sono sempre fattibili per il paziente o per l'azienda. "È importante fare uno sforzo fin dall'inizio per appoggiarci a queste discussioni in modo da poter fornire input e indicazioni su ciò che è realistico", ha affermato. Un esempio è stata la proposta di portare gli emoderivati dai siti ospedalieri di tutti gli Stati Uniti in una sede centrale in poche ore, il che ha richiesto la modifica dei processi di crioconservazione per soddisfare i requisiti.
Erik ha sottolineato che in genere la spedizione e l'imballaggio convalidato vengono esternalizzati e quando sorgono domande sui requisiti di temperatura, sul tipo di imballaggio, sulla convalida della corsia, ecc., il reparto di ricerca e sviluppo non sempre ha le risposte. "È ancora un processo di apprendimento e quando si passa alla fase clinica due, o anche alla fase tre e commerciale, devono imparare rapidamente, quindi ci dovrebbe essere un maggiore allineamento nelle prime fasi dello sviluppo", ha detto.
I problemi con la logistica dipendono dalla maturità dell'azienda, ha osservato Hans-Peter. Ciò è evidente, ad esempio, quando una grande azienda farmaceutica acquisisce una start-up con studi promettenti, ma che forse non ha compreso i requisiti delle autorità sanitarie per la spedizione e lo sdoganamento, ha affermato. Una volta che il prodotto arriva alla commercializzazione, l'azienda acquirente può essere costretta a considerare la possibilità di effettuare nuovi studi di stabilità e validazione del trasporto.
"Nel 2017 con la prima terapia CAR-T, Kymriah, il processo era nuovo per le autorità", ha osservato Hans-Peteriii. "Non erano abituati ad avere a che fare con apparecchiature ad azoto liquido in una fase commerciale. A questo punto si è trattato più che altro di una discussione e di un allineamento tra ciò che possiamo offrire alle autorità sanitarie e ciò che accettano da parte nostra. Quindi, è stato più facile adattare la mentalità delle autorità sanitarie rispetto a prodotti più maturi".
Erik è d'accordo, affermando che le linee guida sui medicinali per terapie avanzate (ATMP) in Europa sono state nuove nel 2018iv. Inoltre, all'epoca c'erano alcune sfide logistiche legate all'eruzione vulcanica islandese, che richiedevano un'attenta mappatura delle corsie e dei backup, oltre a molte comunicazioni avanti e indietro, oltre ad avere un piano di continuità aziendale per affrontare le sfide logistiche.
Da parte sua, Sangamo adatta i suoi processi di corsia ai prodotti CGT. "Quando si guarda alla terapia cellulare e genica rispetto ai normali prodotti farmaceutici, si hanno alcune fiale che sono molto costose ma, cosa più importante, sono vitali per il paziente, quindi c'è un enorme onere morale per assicurarsi che la spedizione sia assolutamente sicura", ha detto Mark.
Con questo in mente, l'azienda esegue una spedizione di prova per ogni sito clinico per verificare che la corsia sia robusta e che gli indirizzi e i dettagli di contatto siano corretti, consentendo loro di risolvere eventuali problemi. "Ci assicuriamo che il sito abbia la possibilità di ricevere acqua congelata criogenicamente e testiamo come la riceveranno, la faranno uscire dallo spedizioniere o come la scongeleranno, in modo che tutto sia risolto prima della spedizione effettiva. E poi lo gestiamo con molta attenzione. Osserviamo la spedizione in tempo relativamente reale e predisponiamo di avvisi. E lavoriamo a stretto contatto con il sito per eliminare il rischio il più possibile".
Erik ha aggiunto che è importante verificare con la dogana il processo di importazione/esportazione testando con i partner logistici una spedizione fittizia lungo l'intera catena di approvvigionamento. "È una grande curva di apprendimento per tutti nella catena di approvvigionamento, ma man mano che le dogane e le compagnie aeree si abituano a questi prodotti e il volume cresce, è importante semplificare i processi con la standardizzazione e l'automazione".
Dalla clinica alla commercializzazione
I relatori hanno anche discusso se i team commerciali stessero imparando da quelli clinici. Come ha osservato Erik, dipende dalle dimensioni dell'azienda e dalle linee di comunicazione interfunzionali.
"Ha più successo quando si legano strettamente i due per ottenere tutto corretto in termini di dimensioni della dose di cui il paziente ha bisogno, il modo in cui il prodotto viene gestito e ricevuto nel sito", ha detto Mark. "Ma questo può essere più impegnativo per le aziende più piccole che non hanno un team commerciale interno".
Hans-Peter ha osservato che il lato commerciale deve essere proattivo in termini di comprensione delle esigenze del team clinico. "Dovrebbero essere coinvolti nella fase di sperimentazione clinica per definire i passi giusti in anticipo, in modo che gli studi di stabilità includano i dettagli necessari sulla temperatura per il trasporto. Spesso le aziende più piccole hanno paura di condividere le informazioni con fornitori esterni, ma è importante considerare quanto costerà dal punto di vista del rischio non coinvolgere tali fornitori esterni per garantire che i punti deboli o i rischi che possono verificarsi nella commercializzazione siano coperti fin dall'inizio".
"In passato, il trasporto di un prodotto da A a B a una determinata temperatura non era fondamentale", ha affermato Hans-Peter. "Ma avendo un prodotto sensibile al fattore tempo, tutta la logistica – trasporto, distribuzione, ecc. – deve avere un focus diverso. Ora, come fornitori di servizi logistici, siamo più al centro del processo di produzione perché siamo una componente fondamentale dell'intera catena".
"Per lo più utilizziamo processi, apparecchiature, sedi e siti farmaceutici standard per le nostre terapie cellulari e geniche, ma rafforzati con un po' di microgestione", ha affermato. "C'è un grande potenziale per rendere questo processo più robusto, sia attraverso la standardizzazione di leggi e regolamenti in modo che ciò che si ha in Europa sia coerente con ciò che sta accadendo in Asia e negli Stati Uniti, sia attraverso processi migliorati negli aeroporti in modo che i tessuti viventi non siano esposti a raggi X potenzialmente dannosi. Si tratta di avere processi per ricevere e gestire questi prodotti. Ciò significherà probabilmente una maggiore dipendenza dalla tecnologia per ottenere il miglior risultato".
Il monitoraggio della temperatura in tempo reale e la conoscenza di dove si trova un prodotto, nel caso in cui ci sia la necessità di reagire rapidamente, è fondamentale, ha affermato Hans-Peter, aggiungendo che uno degli strumenti più interessanti per lui è il gemello digitale.
"Ciò consente di creare un duplicato del mondo reale in cui è possibile simulare diversi scenari e vedere il risultato, quindi eseguire anche analisi predittive in tempo reale", ha affermato. Ciò consente alle aziende di comprendere le potenziali crisi e come reagire con breve preavviso, ad esempio ritardi dei voli o chiusure di aeroporti, ha aggiunto.
Data la natura fragile delle terapie cellulari e geniche, l'attenzione dovrebbe essere rivolta alla gestione delle eccezioni, ha aggiunto Erik. "Sappiamo che il 99,5% delle spedizioni va bene; È lo 0,5% che dobbiamo affrontare e avere i piani in atto per mitigare queste eccezioni".
Sebbene l'innovazione tecnologica abbia un valore inestimabile, è altrettanto importante disporre di un team di esperti per garantire che tutti questi processi vengano eseguiti, ha sottolineato Hans Peter. "È necessario assicurarsi che abbiano le capacità di reagire da soli e prendere decisioni per correggere rapidamente i problemi".
Armonizzare e digitalizzare
Ci sono, tuttavia, diversi fattori che creano barriere e punti deboli per la catena di approvvigionamento CGT. Tra questi c'è la mancanza di una chiara armonizzazione e allineamento dei requisiti, ha osservato Mark.
"Man mano che le terapie cellulari e geniche crescono, abbiamo bisogno che gli aeroporti, le agenzie doganali e altre autorità comprendano le sfumature di questi prodotti, cosa sono e come devono essere gestiti", ha detto. "Naturalmente, dobbiamo essere conformi e assicurarci che tutto sia sicuro, ma non pensiamo che funzionerà in modo efficace se dobbiamo sottoporre questi materiali al processo standard che utilizziamo per altri prodotti. Hanno bisogno di un'attenzione speciale per soddisfare le esigenze dei pazienti, il che include una consegna rapida e sicura".
La standardizzazione lungo tutta la catena di approvvigionamento è fondamentale, ha osservato Erik. "Anche se è facile a dirsi, è più difficile da raggiungere; tuttavia, stiamo assistendo a iniziative, come l'accreditamento JACIE da parte dell'EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation)". Lo scopo dell'accreditamento JACIE è quello di promuovere un'assistenza di alta qualità ai pazienti nei centri di raccolta, trattamento e trapianto in tutto il mondov. "Se non cambiamo, se non lavoriamo insieme, a partire dai processi normativi all'interno di ogni paese, saremo destinati al fallimento e i pazienti soffriranno perché ci vorrà troppo tempo prima che i prodotti arrivino a loro".
La discussione negli ultimi anni si è spostata sulla digitalizzazione del settore logistico in generale, ha osservato Hans-Peter, aggiungendo che l'Europa è indietro rispetto a dove dovrebbe essere in termini di connettività tra le diverse modalità di trasporto.
"Il problema principale è dovuto al fatto che le diverse autorità non standardizzano gli argomenti, quindi le aziende di piccole o medie dimensioni hanno paura di investire denaro in quella che potrebbe essere la tecnologia sbagliata", ha detto. "Abbiamo bisogno di maggiori indicazioni da parte delle autorità di regolamentazione in linea con gli esperti di logistica dei diversi settori".
Una maggiore efficienza logistica sarà anche la chiave per rendere le terapie cellulari e geniche più accessibili per i paesi in via di sviluppo, ha affermato Eric. "Dobbiamo spingere per una maggiore standardizzazione e automazione dei processi per ridurre il costo del prodotto".
In definitiva, l'obiettivo dovrebbe essere quello di fornire ai pazienti di tutto il mondo l'accesso a questi prodotti salvavita. Per raggiungere questo obiettivo sono necessarie normative adeguate alla natura delle nuove terapie, tecnologie avanzate per terapie avanzate e un livello più elevato di digitalizzazione e standardizzazione, ha concluso Andrea.
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