Article
Programme d’accès anticipé en France : Quelle est l’opportunité ?
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Henri Leleu, MD, PhD
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Martin Blachier, MD, MPH
Le programme français d’accès précoce (EAP) promet un accès plus rapide aux patients à des traitements révolutionnaires, mais s’agit-il vraiment d’une opportunité ou d’un labyrinthe bureaucratique ? Avec des réglementations plus strictes, des exigences en matière de données en évolution et des préoccupations de l’industrie concernant le fardeau de la collecte obligatoire de données dans le monde réel, l’avenir de l’accès anticipé est en jeu. Voici ce que vous devez savoir sur l’évolution du paysage du programme EAP en France. Cet article est le premier d’une série en trois parties dans laquelle nous explorons la structure actuelle du PAE français, examinons comment il pourrait évoluer dans les années à venir et évaluons les changements dans la collecte de données du monde réel dans le cadre d’Accès Précoce (AP, Early Access).
La France a une longue tradition de programme d’accès précoce (EAP)
L’accès rapide à des traitements innovants et efficaces est la pierre angulaire des soins de santé modernes. Cependant, les patients sont souvent confrontés à des délais importants, parfois de plusieurs mois, voire années, entre l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament et sa disponibilité effective. Ces retards sont souvent causés par des évaluations séquentielles et cloisonnées menées par les organismes de réglementation et les organismes d’évaluation des technologies de la santé (ETS).
Selon l’indicateur W.A.I.T. 2024 de l’EFPIA, le délai médian d’accès des patients aux nouveaux médicaments en France est de 549 jours. Pour les personnes atteintes de maladies graves, souvent mortelles, sans alternative thérapeutique existante, de tels temps d’attente prolongés peuvent réduire considérablement leurs chances de survie.
Selon l’indicateur W.A.I.T. 2024 de l’EFPIA, le délai médian d’accès des patients aux nouveaux médicaments en France est de 549 jours. Pour les personnes atteintes de maladies graves, souvent mortelles, sans alternative thérapeutique existante, de tels temps d’attente prolongés peuvent réduire considérablement leurs chances de survie.
Les programmes EAP offrent un accès beaucoup plus rapide à des traitements innovants qui sauvent des vies, généralement en moins de 100 jours. En France, le parcours standard d’un nouveau médicament comporte deux étapes clés : d’une part, l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché de l’Agence européenne des médicaments (EMA) ou de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ; et deuxièmement, l’obtention de l’approbation des prix et des remboursements par la Haute Autorité de Santé (HAS). Les PAE peuvent être accordés avant qu’un médicament n’ait reçu une autorisation de mise sur le marché ou avant que les décisions de tarification et de remboursement n’aient été finalisées. Ainsi, les PAE peuvent comporter des risques réglementaires et financiers importants. Si les évaluations ultérieures de la HAS ou de l’ANSM ne confirment pas le bénéfice clinique attendu, les entreprises peuvent être amenées à rembourser le coût des traitements prescrits pendant la période du PAE. Ce risque est particulièrement prononcé si le prix librement fixé pendant le PAE est jugé par la suite trop élevé par rapport à la valeur évaluée par la HAS. Pour l’ANSM et la HAS, il est essentiel d’éviter les situations où un accès précoce est accordé à des produits qui peuvent s’avérer inefficaces ou dangereux par la suite, ou où l’accès temporaire se transforme en couverture de médicaments qui n’ont finalement pas démontré leur valeur.
Le programme EAP français est souvent reconnu comme l’un des plus ambitieux d’Europe pour permettre aux patients d’accéder rapidement à l’innovation. En 2021, le programme a fait l’objet d’une réforme majeure, remplaçant le dispositif d’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU), en place depuis 1994, par l’actuel dispositif Accès Précoce (AP). Tout en préservant les principes fondateurs de l’ATU, largement salués par les représentants des patients, des médecins et de l’industrie comme étant « extraordinaires », « particulièrement bien organisés et efficaces », « un mécanisme essentiel », « une opportunité incroyable pour l’accès au traitement », la réforme visait à renforcer la gouvernance, à rationaliser les procédures et à remédier à certaines des limites structurelles du système précédent, en particulier en ce qui concerne la collecte de données dans le monde réel. transparence et financement.
Dans cette série approfondie, nous explorerons la structure actuelle du PAE français, examinerons comment elle pourrait évoluer dans les années à venir et évaluerons le rôle potentiel du Système national de données de santé (SNDS) dans le soutien de la collecte de données du monde réel dans le cadre de la PA.
Le programme EAP français est souvent reconnu comme l’un des plus ambitieux d’Europe pour permettre aux patients d’accéder rapidement à l’innovation. En 2021, le programme a fait l’objet d’une réforme majeure, remplaçant le dispositif d’Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU), en place depuis 1994, par l’actuel dispositif Accès Précoce (AP). Tout en préservant les principes fondateurs de l’ATU, largement salués par les représentants des patients, des médecins et de l’industrie comme étant « extraordinaires », « particulièrement bien organisés et efficaces », « un mécanisme essentiel », « une opportunité incroyable pour l’accès au traitement », la réforme visait à renforcer la gouvernance, à rationaliser les procédures et à remédier à certaines des limites structurelles du système précédent, en particulier en ce qui concerne la collecte de données dans le monde réel. transparence et financement.
Dans cette série approfondie, nous explorerons la structure actuelle du PAE français, examinerons comment elle pourrait évoluer dans les années à venir et évaluerons le rôle potentiel du Système national de données de santé (SNDS) dans le soutien de la collecte de données du monde réel dans le cadre de la PA.
Un système à deux niveaux : Autorisation préalable à la mise sur le marché (AMM) et post-AMM
Le cadre actuel de la PA en France est organisé en un système à deux niveaux :
Dans les cas AP1 et AP2, la décision relative à l’accès anticipé est prise par la HAS. Pour AP1, cela fait suite à un avis contraignant de l’ANSM, qui évalue l’efficacité et la sécurité présumées du médicament. Une fois qu’une demande (AP1 ou AP2) est soumise, l’évaluation qui doit être légalement complétée dans les 90 jours par la HAS comprend :
Dans le cadre de son processus d’examen, la HAS peut inviter des associations de patients, des experts externes et des fabricants à présenter ou à défendre leurs demandes lors d’audiences spécialisées.
- Accès pré-AMM (AP1) : Cette voie est destinée aux médicaments innovants qui n’ont pas encore reçu d’AMM. L’approbation dans le cadre de l’AP1 nécessite des données préliminaires solides à l’appui de l’efficacité et de l’innocuité, ainsi qu’un engagement formel du fabricant à soumettre une demande d’AMM. L’accès sous AP1 prend fin une fois que l’AMM est accordé.
- Accès post-AMM (AP2) : Cela s’applique aux médicaments qui ont déjà AMM mais qui ne sont pas encore remboursés par le système national d’assurance maladie (NHI). AP2 peut être demandé soit en tant que continuation d’AP1, soit en tant qu’application autonome (de novo). Pour garantir un accès ininterrompu aux patients qui ont commencé un traitement sous AP1, les fabricants doivent déposer une demande de remboursement dans le mois suivant la réception de l’AMM.
Dans les cas AP1 et AP2, la décision relative à l’accès anticipé est prise par la HAS. Pour AP1, cela fait suite à un avis contraignant de l’ANSM, qui évalue l’efficacité et la sécurité présumées du médicament. Une fois qu’une demande (AP1 ou AP2) est soumise, l’évaluation qui doit être légalement complétée dans les 90 jours par la HAS comprend :
- Un premier avis scientifique de l’ANSM (pour AP1 uniquement) ;
- un examen des critères d’admissibilité ;
- Une évaluation du plan de développement clinique, y compris la conception et la maturité de l’essai ;
- Une évaluation de la stratégie de données du monde réel, qui doit être décrite dans un Protocole d’Utilisation Temporaire et Recueil de Données (PUT-RD).
Dans le cadre de son processus d’examen, la HAS peut inviter des associations de patients, des experts externes et des fabricants à présenter ou à défendre leurs demandes lors d’audiences spécialisées.
La HAS exige que quatre conditions principales soient remplies pour être admissible au programme EAP
Pour qu’un médicament soit admissible à l’AP, la HAS exige que quatre conditions majeures soient remplies dans le cadre de l’accès demandé, qui peut être plus restreint que l’AMM éventuel. Dans le cadre de ce champ d’application défini :
- Le traitement doit traiter une maladie grave, rare ou invalidante. Cela comprend des affections caractérisées par une gravité clinique, comme une mortalité ou une morbidité élevée, par une progression chronique ou irréversible, y compris des maladies à évolution lente qui ne mettent pas immédiatement la vie en danger, ou par une rareté, définie comme une prévalence inférieure à 5 pour 10 000 personnes.
- Il ne doit pas y avoir d’alternative thérapeutique appropriée dans l’indication demandée. Pour remplir cette condition, aucun traitement disponible ne doit :
- Être titulaire d’une AMM dans la même indication ou, au cas par cas, être utilisé hors AMM conformément aux directives françaises ou internationales étayées par des données de sécurité et d’efficacité adéquates ;
- Et être accessible et disponible partout en France sans pénurie actuelle ou prévisible ;
- Et être remboursé ou financé par le NHI ;
- Et présenter des données cliniques supérieures à celles du traitement sous demande AP. Si les traitements existants démontrent une équivalence ou une non-infériorité, le nouveau traitement peut encore être qualifié s'il apporte une valeur ajoutée en simplifiant le parcours de soins, en améliorant la sécurité, en améliorant la qualité de vie (par exemple, en passant de la forme injectable à la forme orale), en améliorant l'intention du traitement (par exemple, de palliatif à curatif) ou en proposant une nouvelle forme d'administration adaptée à une population spécifique (par exemple, une formulation pédiatrique).
- Le traitement ne peut pas être reporté, ce qui signifie que tout retard comporterait un risque clinique important, pourrait entraîner des dommages irréversibles ou entraîner le manque d’une fenêtre thérapeutique critique
- Le médicament doit être présumé innovant. L’innovation, telle que définie par HAS, comprend des améliorations significatives dans les soins aux patients, telles que l’efficacité, la sécurité, la qualité de vie ou l’organisation du système de santé. Pour AP1, la demande doit être étayée par des données cliniques prometteuses (résultats intermédiaires ou finaux) ou, si elle est déposée bien avant la date prévue de l’AMM, par des résultats préliminaires concluants ; pour AP2, la demande doit montrer des résultats d’efficacité concluants basés sur le critère d’évaluation principal soumis pour AMM. Le traitement doit être soutenu par un plan de développement clinique rigoureux comprenant des essais cliniques avec une méthodologie appropriée. Les méthodologies considérées comme inappropriées comprennent les essais de phase I, les essais de non-infériorité, les essais non comparatifs sans justification solide, les essais utilisant des comparateurs non pertinents et les études dont les critères d’évaluation principaux ne sont pas adaptés.
Certains traitements non éligibles en 2024 illustrent les critères d’éligibilité stricts appliqués par les autorités sanitaires françaises. Il s’agit notamment de l’efanesoctocog alfa pour la prophylaxie de l’hémophilie A sévère, de l’isatuximab en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone pour le myélome multiple non traité auparavant ou du pembrolizumab en association avec la gemcitabine et le cisplatine pour le traitement de première intention des adultes atteints d’un carcinome des voies biliaires localement avancé, non résécable ou métastatique, qui a été refusé en raison de la disponibilité des options de traitement existantes et de la possibilité de retarder le traitement. Ils incluent également le benralizumab pour la granulomatose à éosinophiles ne répondant pas au mépolizumab, qui a été rejeté car l’ANSM a conclu que des données d’efficacité suffisantes manquaient ; ou le lomitapide, en complément d’un régime pauvre en graisses et d’autres thérapies hypolipémiantes dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote non contrôlée, qui a été refusé en raison d’un manque d’innovation présumée
Toute approbation du PAE dépend de la mise en œuvre par le promoteur d’un PUT-RD
L’objectif du PUT-RD est de recueillir des données probantes du monde réel sur la façon dont le traitement est utilisé dans la pratique clinique. Bien que ces données ne remplacent pas les essais cliniques, elles sont considérées comme complémentaires, fournissant des informations précieuses sur l’efficacité, la sécurité et la prestation des soins dans des contextes réels. Pour AP1 (accès pré-AMM), l’ensemble de données attendu comprend les caractéristiques du patient et le contexte du prescripteur, les données sur l’utilisation du traitement (telles que la posologie, le schéma thérapeutique et l’observance), les mesures de l’efficacité, y compris les résultats rapportés par le patient (PRO), et des informations sur l’innocuité. Ces données peuvent aider à prendre des décisions sur le renouvellement des PA, informer les ETS sur la tarification et le remboursement, et aider à valider les avantages réels du traitement. Pour l’AP2 (accès post-AMM), les attentes sont plus faibles ; La collecte de données se concentre généralement sur les données démographiques des patients, les paramètres des prescripteurs et les habitudes d’utilisation, en plus des données de sécurité post-autorisation standard collectées via le système de pharmacovigilance de routine.
La HAS encourage la participation des organisations de patients et des sociétés scientifiques pour aider à définir des mesures de résultats pertinentes. Ceux-ci correspondent généralement à ceux sélectionnés dans l’essai pivot. L’utilisation d’un formulaire de déclaration de cas électronique (eCRF) est fortement recommandée pour réduire le fardeau administratif et améliorer la traçabilité des données. Les fabricants sont responsables d’assurer l’exhaustivité des données, avec un objectif de moins de 10 % de données manquantes, et doivent fournir les ressources appropriées pour aider les prescripteurs à respecter ces obligations. Le non-respect de ces obligations peut compromettre le renouvellement du programme EAP et influencer négativement le processus décisionnel en matière de tarification et de remboursement (P&R), notamment en façonnant la perception de la HAS de la valeur du traitement et de son impact réel. Une piste prometteuse, explorée plus en détail dans la partie 3 de cette série, est le couplage potentiel des données PUT-RD avec le SNDP de la France afin de rationaliser la collecte et d’améliorer la fiabilité.
La HAS encourage la participation des organisations de patients et des sociétés scientifiques pour aider à définir des mesures de résultats pertinentes. Ceux-ci correspondent généralement à ceux sélectionnés dans l’essai pivot. L’utilisation d’un formulaire de déclaration de cas électronique (eCRF) est fortement recommandée pour réduire le fardeau administratif et améliorer la traçabilité des données. Les fabricants sont responsables d’assurer l’exhaustivité des données, avec un objectif de moins de 10 % de données manquantes, et doivent fournir les ressources appropriées pour aider les prescripteurs à respecter ces obligations. Le non-respect de ces obligations peut compromettre le renouvellement du programme EAP et influencer négativement le processus décisionnel en matière de tarification et de remboursement (P&R), notamment en façonnant la perception de la HAS de la valeur du traitement et de son impact réel. Une piste prometteuse, explorée plus en détail dans la partie 3 de cette série, est le couplage potentiel des données PUT-RD avec le SNDP de la France afin de rationaliser la collecte et d’améliorer la fiabilité.
Un nombre important d’approbations d’accès anticipé ont été accordées entre 2021 et 2024, mais l’année écoulée a vu une augmentation notable du nombre de rejets
Entre le second semestre 2021 et le premier semestre 2024, un total de 288 décisions du PAE ont été rendues par la HAS, dont 76 pour AP1 (pré-AMM), 96 pour AP2 (post-AMM) et 116 pour les renouvellements. Parmi les décisions initiales AP1 et AP2, 122 ont reçu des avis favorables tandis que 50 ont été rejetées, ce qui représente un taux de réussite moyen de 70 % sur la période. Cependant, cela marque une baisse par rapport au taux de réussite de 78 % observé entre 2021 et 2023, le succès tombant à seulement 50 % au cours du seul premier semestre 2024. Cette baisse reflète la pression croissante du NHI, qui a critiqué la HAS pour avoir approuvé trop de PAE les années précédentes. Sur les 122 décisions favorables, environ la moitié concernaient des produits d’oncologie. Parmi les 105 produits qui ont ensuite fait l’objet d’une évaluation de remboursement, 39 % ont reçu un ASMR II ou III et 40 % ont reçu un ASMR IV, ce qui indique qu’une majorité a démontré au moins un niveau modéré de bénéfice clinique supplémentaire. Le délai médian d’évaluation des demandes d’EAP par HAS était de 79 jours, et les médicaments sont restés dans le programme EAP pendant une moyenne de 407 jours.
Dans nos prochains articles, nous nous pencherons sur la façon dont le paysage du PAE devrait évoluer dans les années à venir et explorerons comment le SPDN pourrait améliorer la production de données probantes du monde réel dans le cadre du PAE.
Dans nos prochains articles, nous nous pencherons sur la façon dont le paysage du PAE devrait évoluer dans les années à venir et explorerons comment le SPDN pourrait améliorer la production de données probantes du monde réel dans le cadre du PAE.
Cet article résume la compréhension du sujet par Cencora sur la base d’informations accessibles au public au moment de la rédaction (voir les sources énumérées) et de l’expertise des auteurs dans ce domaine. Les recommandations formulées dans l’article peuvent ne pas s’appliquer à toutes les situations et ne constituent pas des conseils juridiques. Les lecteurs ne doivent pas se fier à l’article pour prendre des décisions liées aux sujets abordés.
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Sources
- Fédération européenne des produits pharmaceutiques (EFPI). Enquête 2023 sur l’indicateur W.A.I.T. des patients. Juin 2024. https://efpia.eu/media/vtapbere/efpia-patient-wait-indicator-2024.pdf
- A. Autorisation d’accès précoce aux médicaments : doctrine d’évaluation de la HAS. 2022. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3274435/fr/autorisation-d-acces-precoce-aux-medicaments-doctrine-d-evaluation-de-la-has
- A. Bilan accès précoce 2021 à 2024. Octobre 2024. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3555537/fr/bilan-des-acces-precoces-aux-medicaments-288-decisions-en-trois-ans-infographie
- Journal officiel de la République française (JOFR). LOI n° 2020-1576 du 14 décembre 2020 de financement de la sécurité sociale pour 2021. Décembre 2020. https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000042665307
- Sénat. Médicaments innovants : consolider le modèle français d'accès précoce. Rapport d'information n°569 (2017-2018). Juin 2018. https://www.senat.fr/rap/r17-569/r17-5693.html
Ressources connexes
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