Navegando por el complejo campo de la terapia con radioligandos: Tres conclusiones clave
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Alexia Blesius, PharmD, MSc
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Elisabeth Rouits, PharmD, PhD
Hasta ahora, se han aprobado dos terapias con radioligandos, ambas por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Se trata de Lu-DOTA-TATE (Lutathera®) para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos ii y Lu-PSMA-617 (Pluvicto®) para elcáncer de próstata metastásico avanzado. iii Ambos han sido aprobados con agentes de diagnóstico por imagen complementarios.iv
Si bien este campo emergente ofrece una gran promesa para los oncólogos y los pacientes con cáncer, existen desafíos que superar. Este artículo explora las tres consideraciones principales para desarrollar con éxito la terapia con radioligandos.
Exposición a la radiación
Algunos investigadores en el campo de la radioteranóstica han acuñado la frase Theranostics Audit Trail (ThAT), similar a la farmacológica, como un marco que utiliza evaluaciones dosimétricas individuales para la toma de decisiones basadas en la evidencia sobre:
- Selección de pacientes, como punto de entrada para ThAT, por ejemplo, qué paciente es elegible para la terapia dirigida propuesta
- Seguimiento del paciente para determinar si el tratamiento ha sido eficaz y optimizar su índice terapéutico, y revisión, por ejemplo al final de cada segundo ciclo, para permitir la toma de decisiones sobre la continuación o restricción del tratamiento.
Expectativas regulatorias
Si bien Lutathera® y Pluvicto® llegaron al mercado con bastante rapidez, la FDA ha publicado desde entonces una guía no clínica que incluye todas las recomendaciones relacionadas con la biodistribución y la dosimetría.Los reguladores exigen ahora que los expedientes de presentación contengan una justificación sólida de las dosis utilizadas, no sólo del radioligando, sino también de la molécula portadora.
La guía de la FDA de 2019 proporciona amplias recomendaciones para la industria sobre el programa no clínico para el desarrollo de RLT en oncología, es decir, sobre la evaluación de las toxicidades del ligando y la evaluación de las toxicidades por radiación. Ofrece claridad sobre la realización de estudios dosimétricos y de distribución no clínicos para guiar la selección de dosis de los primeros ensayos en humanos, y proporciona orientación para el etiquetado de productos relacionados con la toxicidad reproductiva, la carcinogenicidad, la lactancia, etc.
En 2024, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) publicó un documento conceptual para identificar cuestiones específicas del desarrollo de los RLT.vii Entre las cuestiones que plantea se encuentran la necesidad de:
- Normalización de la terminología pertinente, por ejemplo, "dosis" en relación con la "actividad administrada" y la "dosis absorbida"; "actividad" en relación con el efecto antitumoral y la cantidad de RLT
- Exploración sistemática de una amplia gama de actividad administrada en las primeras etapas del desarrollo, para establecer la actividad máxima tolerada, identificar los efectos tóxicos limitantes de la dosis, comprender la relación entre la actividad administrada y la dosis absorbida (radiación) y comenzar a recopilar datos sobre la relación dosis-respuesta para la toxicidad tardía inducida por la radiación
- Evaluación sistemática de la dosimetría en el desarrollo clínico y especificación de los requisitos de datos que respaldan las recomendaciones posológicas individuales
- Orientación para el tratamiento de la toxicidad aguda de la RLT y cuándo se identifican desafíos en la realización de análisis de dosimetría directa
- Discusión sobre las estrategias de desarrollo, incluidos los diseños de estudios que son específicos de los RLT para optimizar el tratamiento de los pacientes.
- Discusión sobre los objetivos del tratamiento optimizado individualmente y cómo estos pueden variar según el entorno del tratamiento.
Encontrar expertos en este campo complejo y de nicho
Este análisis requiere farmacólogos con experiencia en el desarrollo de modelos cuantitativos para interpretar y predecir la cinética, no solo del radionúclido sino también del ligando, ya que la disponibilidad del radionúclido en dianas tumorales y en órganos sanos es interdependiente de la distribución, metabolismo y eliminación del ligando.
Para demostrar esta interdependencia, aconsejamos que los farmacólogos clínicos y los farmacometristas integren e interpreten todos los datos relevantes, desde la etapa preclínica hasta la clínica. Deben adoptar un análisis estratégico e iterativo de todos los datos venideros durante el desarrollo que respalden la recomendación de dosificación que cumplirá con los requisitos reglamentarios.
Lo que hace que este campo sea complejo y altamente especializado es que requiere expertos en radiactividad combinada con biodistribución de moléculas químicas y biológicas para llevar a cabo una interpretación cuantitativa y clínica de los datos con el fin de comprender con precisión la relación exposición-respuesta con respecto a la eficacia y la seguridad.
Conclusión: El futuro de RLT
Al aprovechar la experiencia especializada, particularmente en farmacología clínica, los innovadores pueden aprovechar todo el potencial de la RLT y, en última instancia, allanar el camino para nuevas opciones de tratamiento para los pacientes con cáncer.
Sobre los autores:
Elisabeth Rouits, PharmD, PhD es Directora Sénior, Jefa de Farmacología Clínica y Medicina Traslacional. Aporta al cargo más de 20 años de experiencia industrial y académica (hospitalaria) en farmacología clínica y cuantitativa y ciencia traslacional. Está comprometida a optimizar las posibilidades de éxito de los agentes anticancerígenos mediante el desarrollo de varios enfoques terapéuticos individualizados maximizando la eficacia y limitando el riesgo de seguridad.
Descargo de responsabilidad:
La información proporcionada en este artículo no constituye asesoramiento legal. Cencora, Inc. recomienda encarecidamente a los lectores que revisen la información disponible relacionada con los temas tratados y que confíen en su propia experiencia y conocimientos para tomar decisiones al respecto.
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Fuentes:
Yo. Radioteranóstica en oncología: desafíos actuales y oportunidades emergentes, Nature, agosto de 2022.
ii. Lutathera®: El primer radiofármaco aprobado por la FDA y la EMA para la terapia con radionúclidos de receptores peptídicos, Pharmaceuticals, julio de 2019
iii. La FDA amplía la indicación de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración de Pluvicto, FDA, marzo de 2025. La FDA amplía la indicación de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración de Pluvicto | Administración de Alimentos y
iv. Radiofármacos y sus aplicaciones en medicina, Transducción de señales y terapia dirigida, enero de 2025.
v. Radioteranóstica en oncología: Hacer posible la medicina de precisión, A Cancer Journal for Clinicians, 2023.
vi. Radiofármacos terapéuticos oncológicos: Guía de estudios no clínicos y recomendaciones de etiquetado para la industria, FDA, agosto de 2019. https://www.fda.gov/media/129547/download
vii. Documento conceptual sobre la evaluación clínica de radiofármacos terapéuticos en oncología, EMA, octubre de 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-clinical-evaluation-therapeutic-radiopharmaceuticals-oncology_en.pdf
