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Esplorare il complesso campo della terapia con radioligandi: Tre punti chiave

  • Alexia Blesius, PharmD, MSc

  • Elisabeth Rouits, PharmD, PhD

L'attenzione nel trattamento del cancro si è rivolta sempre più a terapie mirate, con l'obiettivo di affrontare i bisogni insoddisfatti e migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti. Un campo in rapida crescita è la terapia radiofarmaceutica (RPT), nota anche come terapia con radioligandi (RLT).
Sia una diagnostica che una terapia, le RPT sono costituite da una molecola che ha come bersaglio uno specifico recettore delle cellule tumorali, combinata con un elemento radioattivo che emette radiazioni citotossiche. Tuttavia, a differenza della radioterapia focale tradizionale, il trattamento viene somministrato per via sistemica e può quindi mirare a una malattia più diffusa. L'imaging conferma che il trattamento viene somministrato al bersaglio e consente di quantificare la dose di radiazioni. In altre parole, i radioligandi consentono anche ai medici di visualizzare il tumore e quindi di trattare ciò che vedono.io

Finora sono state approvate due terapie con radioligandi, entrambe dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense e dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA). Si tratta di Lu-DOTA-TATE (Lutathera®) per il trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici ii e Lu-PSMA-617 (Pluvicto®) per il carcinoma prostatico metastaticoavanzato. iii Entrambi sono stati approvati con agenti di diagnostica per immagini complementari.Iv

Sebbene questo campo emergente offra enormi promesse per oncologi e malati di cancro, ci sono sfide da superare. Questo articolo esplora le tre principali considerazioni per sviluppare con successo la terapia con radioligando.

Esposizione alle radiazioni

Quando si utilizza la RTP, è importante monitorare l'esposizione del paziente alle radiazioni sia per determinare se il trattamento è efficace riducendo al minimo la tossicità [v]. Le valutazioni dosimetriche sono fondamentali per calcolare la dose di radiazioni assorbita dai tessuti e dagli organi di un individuo per ottimizzare i risultati del trattamento.

Alcuni ricercatori nel campo della radioteranostica hanno coniato l'espressione Theranostics Audit Trail (ThAT), simile al farmacologico come quadro di riferimento che utilizza valutazioni dosimetriche individuali per un processo decisionale basato sull'evidenza su:
  1. Selezione dei pazienti, come punto di ingresso per il ThAT, e. quale paziente è idoneo alla terapia mirata proposta
  2. Monitoraggio del paziente per determinare se il trattamento è stato efficace e per ottimizzarne l'indice terapeutico e revisione, ad esempio alla fine di ogni due cicli, per consentire il processo decisionale sull'ulteriore continuazione o restrizione del trattamento.
La dosimetria svolge un ruolo fondamentale nell'ottimizzazione del trattamento con RLT mirata.

Aspettative normative

Mentre Lutathera® e Pluvicto® sono arrivati sul mercato abbastanza rapidamente, la FDA ha pubblicato una linea guida non clinica che include tutte le raccomandazioni relative alla biodistribuzione e alla dosimetria.I regolatori ora richiedono che i dossier di presentazione contengano una solida giustificazione per le dosi utilizzate, non solo del radioligando ma anche della molecola vettore.

Le linee guida della FDA del 2019 forniscono ampie raccomandazioni per l'industria sul programma non clinico per lo sviluppo di RLT in oncologia, ovvero sulla valutazione delle tossicità del ligando e sulla valutazione delle tossicità delle radiazioni. Offre chiarezza sulla conduzione di studi non clinici di distribuzione e dosimetria per guidare la selezione della dose dai primi studi sull'uomo e fornisce indicazioni per l'etichettatura dei prodotti relativi a tossicità riproduttiva, cancerogenicità, allattamento, ecc.

Nel 2024, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha pubblicato un documento concettuale per identificare le questioni specifiche relative allo sviluppo di RLT.vii Tra le questioni sollevate vi sono la necessità di:

  • Standardizzazione della terminologia pertinente, ad esempio, "dose" in relazione a "attività somministrata" e "dose assorbita"; "attività" in relazione all'effetto antitumorale e alla quantità di RLT
  • Esplorazione sistematica di un'ampia gamma di attività somministrate all'inizio dello sviluppo, per stabilire l'attività massima tollerata, identificare le tossicità dose-limitanti, comprendere la relazione tra attività somministrata e dose assorbita (radiazioni) e iniziare a raccogliere dati sulla relazione dose-risposta per la tossicità tardiva indotta dalle radiazioni
  • Valutazione sistematica della dosimetria nello sviluppo clinico e specificazione dei requisiti di dati a supporto delle raccomandazioni posologiche individuali
  • Linee guida per la gestione della tossicità acuta dell'RLT e quando vengono individuate sfide nell'esecuzione di analisi dosimetriche dirette
  • Discussione sulle strategie di sviluppo, compresi i disegni di studio specifici per gli RLT per ottimizzare il trattamento del paziente
  • Discussione sugli obiettivi del trattamento ottimizzato individualmente e su come questi potrebbero variare a seconda del contesto terapeutico.

Trovare esperti in questo campo complesso e di nicchia

La farmacologia clinica è fondamentale nello sviluppo di RLT al fine di dimostrare che le dosi e i programmi di somministrazione utilizzati sono sicuri ed efficaci. La caratterizzazione del profilo di efficacia e sicurezza del prodotto inizia con una buona comprensione della biodistribuzione del prodotto e l'analisi dei dati dosimetrici.

Questa analisi richiede farmacologi con esperienza nello sviluppo di modelli quantitativi per interpretare e prevedere la cinetica, non solo del radionuclide ma anche del ligando, poiché la disponibilità del radionuclide su bersagli tumorali e negli organi sani è interdipendente dalla distribuzione, dal metabolismo e dall'eliminazione del ligando.

Per dimostrare questa interdipendenza, consigliamo ai farmacologi clinici e ai farmacometrici di integrare e interpretare tutti i dati rilevanti, dalla fase preclinica a quella clinica. Dovrebbero adottare un'analisi strategica e iterativa di tutti i dati imminenti durante lo sviluppo a supporto della raccomandazione di dosaggio che soddisfi i requisiti normativi.

Ciò che rende questo campo complesso e altamente di nicchia è che richiede esperti in radioattività combinata con la biodistribuzione di molecole chimiche e biologiche per effettuare un'interpretazione quantitativa e clinica dei dati al fine di comprendere con precisione la relazione esposizione-risposta per quanto riguarda l'efficacia e la sicurezza.

Conclusione: Il futuro di RLT

L'RLT rappresenta un promettente progresso nel trattamento del cancro, offrendo approcci mirati per migliorare i risultati dei pazienti. Tuttavia, il processo di sviluppo richiede un'attenta considerazione di questioni come l'esposizione alle radiazioni che richiedono valutazioni dosimetriche. L'inasprimento delle linee guida normative crea anche nuove sfide per gli sviluppatori.

Sfruttando le competenze specialistiche, in particolare nella farmacologia clinica, gli innovatori possono sfruttare tutto il potenziale della RLT, aprendo la strada a nuove opzioni di trattamento per i malati di cancro.
*Le fonti continuano di seguito

Informazioni sugli autori:

Alexia Blesius, Dottore in Farmacia e MSc, è Direttore, Consulenza per lo sviluppo e affari scientifici. Ha 20 anni di esperienza nella ricerca e sviluppo di aziende farmaceutiche agendo prima come farmacologa clinica e poi come asset leader di diversi programmi di sviluppo di farmaci dalla fase preclinica fino alla registrazione a livello globale.

Elisabeth Rouits, Dottore in Farmacia e dottore di ricerca in Scienze farmaceutiche è Senior Director, Responsabile della Farmacologia Clinica e della Medicina Traslazionale. Porta nel ruolo più di 20 anni di esperienza industriale e accademica (ospedaliera) in farmacologia clinica e quantitativa e scienza traslazionale. Si impegna a ottimizzare le possibilità di successo degli agenti antitumorali sviluppando diversi approcci terapeutici individualizzati massimizzando l'efficacia e limitando i rischi per la sicurezza.


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Fonti:


io. Radioteranostica in oncologia: sfide attuali e opportunità emergenti, Nature, agosto 2022.
Ii. Lutathera®: Il primo radiofarmaco approvato dalla FDA e dall'EMA per la terapia con radionuclidi del recettore peptidico, Prodotti farmaceutici, luglio 2019
Iii. La FDA amplia l'indicazione del cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione di Pluvicto, FDA, marzo 2025. La FDA amplia l'indicazione del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione di Pluvicto | FDA
Iv. Radiofarmaci e loro applicazioni in medicina, Trasduzione del segnale e terapia mirata, gennaio 2025.
v. Radioteranostica in oncologia: Rendere possibile la medicina di precisione, A Cancer Journal for Clinicians, 2023.
vi. Radiofarmaci terapeutici oncologici: Studi non clinici e raccomandazioni sull'etichettatura Guida per l'industria, FDA, agosto 2019. https://www.fda.gov/media/129547/download
Vii. Documento di riflessione sulla valutazione clinica dei radiofarmaci terapeutici in oncologia, EMA, ottobre 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-clinical-evaluation-therapeutic-radiopharmaceuticals-oncology_en.pdf


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