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Navigieren auf dem komplexen Gebiet der Radioligandentherapie: Drei wichtige Erkenntnisse

Alexia Blesius, PharmD, MSc
Elisabeth Rouits, PharmD, PhD

Die Aufmerksamkeit in der Krebsbehandlung hat sich zunehmend auf gezielte Therapien verlagert, mit dem Ziel, ungedeckte Bedürfnisse zu befriedigen und das Überleben und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Ein Bereich, der schnell wächst, ist die radiopharmazeutische Therapie (RPT), auch bekannt als Radioligandentherapie (RLT).

RPTs sind sowohl diagnostisch als auch therapeutisch und bestehen aus einem Molekül, das auf einen bestimmten Krebszellrezeptor abzielt, kombiniert mit einem radioaktiven Element, das zytotoxische Strahlung aussendet. Im Gegensatz zur herkömmlichen fokalen Strahlentherapie wird die Behandlung jedoch systemisch verabreicht und kann daher auf weiter verbreitete Krankheiten abzielen. Die Bildgebung bestätigt, dass die Behandlung an das Ziel abgegeben wird, und ermöglicht die Quantifizierung der Strahlendosis. Mit anderen Worten, Radioliganden ermöglichen es Klinikern auch, den Tumor sichtbar zu machen und dadurch zu behandeln, was sie sehen.^Ich

Bisher wurden zwei Radioligandentherapien zugelassen – sowohl von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als auch von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA). Dies sind Lu-DOTA-TATE (Lutathera®) zur Behandlung von gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumorenⁱⁱund Lu-PSMA-617 (Pluvicto®) bei fortgeschrittenem metastasiertem Prostatakrebs. iii Beide wurden mit komplementären diagnostischen Bildgebungsmitteln zugelassen.^Iv

Während dieses aufstrebende Gebiet für Onkologen und Krebspatienten sehr vielversprechend ist, gibt es Herausforderungen zu bewältigen. Dieser Artikel untersucht die drei wichtigsten Überlegungen für die erfolgreiche Entwicklung einer Radioligandentherapie.

Strahlenbelastung

Bei der Anwendung von RPT ist es wichtig, die Strahlenexposition des Patienten zu überwachen, um festzustellen, ob die Behandlung wirksam ist, und gleichzeitig die Toxizität [v]zu minimieren. Dosimetriebewertungen sind entscheidend, um die Strahlendosis zu berechnen, die von den Geweben und Organen einer Person absorbiert wird, um die Behandlungsergebnisse zu optimieren.

Einige Forscher auf dem Gebiet der Radiotheranostik haben den Begriff Theranostics Audit Trail (ThAT) geprägt, ähnlich dem pharmakologischen Rahmen, der individuelle Dosimetriebewertungen für eine evidenzbasierte Entscheidungsfindung in Bezug auf Folgendes verwendet:

Patientenauswahl, als Einstiegspunkt für ThAT, d. h. welcher Patient für die vorgeschlagene zielgerichtete Therapie in Frage kommt.
Patientenüberwachung, um festzustellen, ob die Behandlung wirksam war, und um ihren therapeutischen Index zu optimieren, und Überprüfung, z. B. am Ende jedes zweiten Zyklus, um eine Entscheidung über die weitere Fortsetzung oder Einschränkung der Behandlung zu ermöglichen.

Die Dosimetrie spielt eine wesentliche Rolle bei der Therapieoptimierung mit gezielter RLT.

Regulatorische Erwartungen

Während Lutathera® und Pluvicto® relativ schnell auf den Markt kamen, hat die FDA inzwischen eine nicht-klinische Leitlinie veröffentlicht, die alle Empfehlungen zur Biodistribution und Dosimetrie enthält. vi Die Regulierungsbehörden verlangen nun, dass die eingereichten Dossiers eine solide Begründung für die verwendeten Dosen nicht nur des Radioliganden, sondern auch des Trägermoleküls enthalten.

Die FDA-Leitlinien von 2019 enthalten umfassende Empfehlungen für die Industrie zum nicht-klinischen Programm für die RLT-Entwicklung in der Onkologie, d. h. zur Bewertung von Toxizitäten aus dem Liganden und zur Bewertung von Strahlentoxizitäten. Er bietet Klarheit über die Durchführung von nicht-klinischen Vertriebs- und Dosimetriestudien, um die Dosisauswahl aus First-in-Human-Studien zu leiten, und bietet Leitlinien für die Produktkennzeichnung in Bezug auf Reproduktionstoxizität, Karzinogenität, Laktation usw.

Im Jahr 2024 veröffentlichte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) ein Konzeptpapier, um spezifische Probleme bei der Entwicklung von RLTs zu identifizieren.^vii Zu den Fragen, die er aufwirft, gehören die Notwendigkeit von:

Standardisierung der relevanten Terminologie, z. B. "Dosis" in Bezug auf "verabreichte Aktivität" und "absorbierte Dosis"; "Aktivität" in Bezug auf Antitumorwirkung und RLT-Menge
Systematische Erforschung eines breiten Spektrums verabreichter Aktivität zu Beginn der Entwicklung, um die maximal tolerierte Aktivität zu ermitteln, dosislimitierende Toxizitäten zu identifizieren, die Beziehung zwischen verabreichter Aktivität und absorbierter (Strahlen-)Dosis zu verstehen und Daten über die Dosis-Wirkungs-Beziehung für späte strahleninduzierte Toxizität zu sammeln
Systematische Bewertung der Dosimetrie in der klinischen Entwicklung und Spezifizierung der Datenanforderungen zur Unterstützung individueller Dosierungsempfehlungen
Anleitung für das Management der akuten Toxizität von RLT und bei der Identifizierung von Herausforderungen bei der Durchführung direkter Dosimetrieanalysen
Diskussion über Entwicklungsstrategien einschließlich RLT-spezifischer Studiendesigns zur Optimierung der Patientenbehandlung
Diskussion über die Ziele einer individuell optimierten Behandlung und wie diese je nach Behandlungsumgebung variieren können.

Experten in diesem komplexen Nischenbereich finden

Die klinische Pharmakologie ist bei der Entwicklung von RLTs von entscheidender Bedeutung, um nachzuweisen, dass die verwendeten Dosierungen und Verabreichungsschemata sowohl sicher als auch wirksam sind. Die Charakterisierung des Wirksamkeits- und Sicherheitsprofils des Produkts beginnt mit einem guten Verständnis der Biodistribution des Produkts und der Analyse von Dosimetriedaten.

Diese Analyse erfordert Pharmakologen mit Erfahrung in der Entwicklung quantitativer Modelle, um die Kinetik nicht nur des Radionuklids, sondern auch des Liganden zu interpretieren und vorherzusagen, da die Verfügbarkeit des Radionuklids auf Tumorzielen und in gesunden Organen von der Verteilung, dem Stoffwechsel und der Eliminierung des Liganden abhängt.

Um diese Wechselwirkung nachzuweisen, empfehlen wir klinischen Pharmakologen und Pharmakometrikern, alle relevanten Daten zu integrieren und zu interpretieren, von der präklinischen bis zur klinischen Phase. Sie sollten während der Entwicklung eine strategische, iterative Analyse aller anstehenden Daten durchführen, die die Dosierungsempfehlung unterstützen, die den gesetzlichen Anforderungen entspricht.

Was dieses Gebiet komplex und sehr nischenhaft macht, ist, dass es Experten für Radioaktivität in Kombination mit der Bioverteilung chemischer und biologischer Moleküle erfordert, um die Daten quantitativ und klinisch zu interpretieren, um die Expositions-Wirkungs-Beziehung in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit genau zu verstehen.

Schlussfolgerung: Die Zukunft von RLT

RLT stellt einen vielversprechenden Fortschritt in der Krebsbehandlung dar und bietet gezielte Ansätze zur Verbesserung der Patientenergebnisse. Der Entwicklungsprozess erfordert jedoch eine sorgfältige Berücksichtigung von Themen wie der Strahlenexposition, die eine dosimetrische Bewertung erfordert. Verschärfte regulatorische Richtlinien stellen auch Entwickler vor neue Herausforderungen.

Durch die Nutzung von spezialisiertem Fachwissen, insbesondere in der klinischen Pharmakologie, können Innovatoren das volle Potenzial von RLT ausschöpfen und letztendlich den Weg für neue Behandlungsoptionen für Krebspatienten ebnen.

*Sources continued below

Über die Autoren:

Alexia Blesius, PharmD, MSc, ist Direktorin für Entwicklungsberatung und wissenschaftliche Angelegenheiten. Sie verfügt über 20 Jahre Erfahrung in Forschungs- und Entwicklungspharmaunternehmen, zunächst als klinische Pharmakologin und dann als Leiterin mehrerer Arzneimittelentwicklungsprogramme von der präklinischen Phase bis zur Registrierung auf globaler Ebene.

Elisabeth Rouits, PharmD, PhD ist Senior Director, Leiterin der Abteilung für klinische Pharmakologie und translationale Medizin. Sie bringt mehr als 20 Jahre Erfahrung in Industrie und Wissenschaft (Krankenhaus) in klinischer und quantitativer Pharmakologie und translationaler Wissenschaft mit. Sie setzt sich dafür ein, die Erfolgschancen von Krebsmedikamenten zu optimieren, indem sie mehrere individualisierte therapeutische Ansätze entwickelt, um die Wirksamkeit zu maximieren und gleichzeitig das Sicherheitsrisiko zu begrenzen.

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Quellen:

^Ich.Radiotheranostik in der Onkologie: aktuelle Herausforderungen und neue Chancen, Nature, August 2022.
^Ii. Lutathera®: Das erste von der FDA und der EMA zugelassene Radiopharmazeutikum für die Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie, Pharmaceuticals, Juli 2019
^Iii.FDA erweitert die Indikation für metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs von Pluvicto, FDA, März 2025. FDA erweitert die Indikation für metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs von Pluvicto | FDA
^Iv.Radiopharmazeutika und ihre Anwendungen in der Medizin, Signaltransduktion und zielgerichtete Therapie, Januar 2025.
^v. Radiotheranostik in der Onkologie: Präzisionsmedizin möglich machen, Ein Krebsjournal für Kliniker, 2023.
^Vi. Onkologische therapeutische Radiopharmazeutika: Leitlinien für nichtklinische Studien und Kennzeichnungsempfehlungen für die Industrie, FDA, August 2019. https://www.fda.gov/media/129547/download
^Vii. Konzeptpapier zur klinischen Bewertung therapeutischer Radiopharmazeutika in der Onkologie, EMA, Oktober 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-clinical-evaluation-therapeutic-radiopharmaceuticals-oncology_en.pdf