Navigeren door het complexe veld van radioligandtherapie: Drie belangrijke leerpunten
-
Alexia Blesius, PharmD, MSc
-
Elisabeth Rouits, PharmD, PhD
Tot nu toe zijn twee radioligandtherapieën goedgekeurd - beide door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA). Dit zijn Lu-DOTA-TATE (Lutathera®) voor de behandeling van gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumorenii en Lu-PSMA-617 (Pluvicto®) voor gevorderde uitgezaaide prostaatkanker. iii Beide zijn goedgekeurd met complementaire diagnostische beeldvormingsmiddelen.Iv
Hoewel dit opkomende veld een enorme belofte biedt voor oncologen en kankerpatiënten, zijn er uitdagingen die moeten worden overwonnen. Dit artikel onderzoekt de drie belangrijkste overwegingen voor het succesvol ontwikkelen van radioligandtherapie.
Blootstelling aan straling
Sommige onderzoekers op het gebied van radiotheranostiek hebben de uitdrukking Theranostics Audit Trail (ThAT) bedacht, verwant aan de farmacologische als een raamwerk met behulp van individuele dosimetriebeoordelingen voor evidence-based besluitvorming over:
- Patiëntselectie, als toegangspunt voor ThAT, e. welke patiënt in aanmerking komt voor de voorgestelde gerichte therapie
- Patiëntmonitoring om te bepalen of de behandeling effectief is geweest en om de therapeutische index te optimaliseren, en beoordeling, bijvoorbeeld aan het einde van elke tweede cyclus, om besluitvorming over verdere voortzetting of beperking van de behandeling mogelijk te maken.
Verwachtingen van de regelgevende instanties
Hoewel Lutathera® en Pluvicto® vrij snel op de markt kwamen, heeft de FDA sindsdien een niet-klinische richtlijn gepubliceerd met alle aanbevelingen met betrekking tot biodistributie en dosimetrie. vi Regelgevers eisen nu dat indieningsdossiers een solide rechtvaardiging bevatten voor de gebruikte doses, niet alleen van het radioligand maar ook van het dragermolecuul.
De richtlijnen van de FDA voor 2019 bieden uitgebreide aanbevelingen voor de industrie over het niet-klinische programma voor RLT-ontwikkeling in de oncologie, d.w.z. over de evaluatie van toxiciteiten van de ligand en evaluatie van stralingstoxiciteiten. Het biedt duidelijkheid over de uitvoering van niet-klinische distributie- en dosimetriestudies om de dosisselectie van eerste proeven bij mensen te begeleiden, en biedt richtlijnen voor productetikettering met betrekking tot reproductietoxiciteit, kankerverwekkendheid, lactatie, enz.
In 2024 heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een conceptnota uitgebracht om specifieke problemen in verband met de ontwikkeling van RLT's in kaart te brengen.vii Een van de kwesties die het oproept, is de noodzaak van:
- Standaardisatie van relevante terminologie, bijvoorbeeld "dosis" in relatie tot "toegediende activiteit" en "geabsorbeerde dosis"; "activiteit" in relatie tot antitumoreffect en hoeveelheid RLT
- Systematische verkenning van een breed scala aan toegediende activiteit vroeg in de ontwikkeling, om de maximaal getolereerde activiteit vast te stellen, dosisbeperkende toxiciteiten te identificeren, de relatie tussen toegediende activiteit en geabsorbeerde (stralings)dosis te begrijpen en te beginnen met het verzamelen van gegevens over de dosis-responsrelatie voor late stralingsgeïnduceerde toxiciteit
- Systematische evaluatie van dosimetrie in klinische ontwikkeling en specificatie van de gegevensvereisten ter ondersteuning van individuele doseringsaanbevelingen
- Richtlijnen voor het beheer van de acute toxiciteit van RLT en wanneer uitdagingen worden geïdentificeerd bij het uitvoeren van directe dosimetrische analyses
- Discussie over ontwikkelingsstrategieën, waaronder onderzoeksontwerpen die specifiek zijn voor RLT's om de behandeling van patiënten te optimaliseren
- Discussie over de doelstellingen van individueel geoptimaliseerde behandeling en hoe deze kunnen variëren afhankelijk van de behandelingsomgeving.
Experts vinden in dit complexe en nichegebied
Deze analyse vereist farmacologen met expertise in de ontwikkeling van kwantitatieve modellen om de kinetiek te interpreteren en te voorspellen, niet alleen van de radionuclide maar ook van het ligand, aangezien de beschikbaarheid van de radionuclide op tumordoelen en in gezonde organen onderling afhankelijk is van de distributie, het metabolisme en de eliminatie van het ligand.
Om deze onderlinge afhankelijkheid aan te tonen, adviseren wij dat klinisch farmacologen en farmacometristen alle relevante gegevens integreren en interpreteren, van de preklinische tot de klinische fase. Ze moeten een strategische, iteratieve analyse uitvoeren van alle aankomende gegevens tijdens de ontwikkeling ter ondersteuning van doseringsaanbevelingen die voldoen aan de wettelijke vereisten.
Wat dit veld complex en zeer niche maakt, is dat het experts op het gebied van radioactiviteit in combinatie met biodistributie van chemische en biologische moleculen vereist om kwantitatieve en klinische interpretatie van de gegevens uit te voeren om de blootstelling-responsrelatie met betrekking tot werkzaamheid en veiligheid nauwkeurig te begrijpen.
Conclusie: De toekomst van RLT
Door gebruik te maken van gespecialiseerde expertise, met name op het gebied van klinische farmacologie, kunnen innovators het volledige potentieel van RLT benutten en uiteindelijk de weg vrijmaken voor nieuwe behandelingsopties voor kankerpatiënten.
Over de auteurs:
Elisabeth Rouits, PharmD, PhD is Senior Director, Hoofd Klinische Farmacologie en Translationele Geneeskunde. Ze brengt meer dan 20 jaar industriële en academische (ziekenhuis) ervaring in klinische en kwantitatieve farmacologie en translationele wetenschap met zich mee. Ze zet zich in om de kans op succes van antikankermiddelen te optimaliseren door verschillende geïndividualiseerde therapeutische benaderingen te ontwikkelen door de werkzaamheid te maximaliseren en tegelijkertijd het veiligheidsrisico te beperken.
Disclaimer:
The information provided in this article does not constitute legal advice. Cencora, Inc., strongly encourages readers to review available information related to the topics discussed and to rely on their own experience and expertise in making decisions related thereto.
Neem contact op met ons team
Bronnen:
Ik. Radiotheranostiek in de oncologie: huidige uitdagingen en opkomende kansen, Nature, augustus 2022.
Ii. Lutathera®: Het eerste door de FDA en EMA goedgekeurde radiofarmaceutisch middel voor peptidereceptorradionuclidetherapie, Pharmaceuticals, juli 2019
Iii. FDA breidt Pluvicto's gemetastaseerde castratieresistente prostaatkankerindicatie uit, FDA, maart 2025. FDA breidt Pluvicto's indicatie voor uitgezaaide castratieresistente prostaatkanker uit | FDA
Iv. Radiofarmaceutica en hun toepassingen in de geneeskunde, signaaltransductie en gerichte therapie, januari 2025.
v. Radiotheranostiek in de oncologie: Precisiegeneeskunde mogelijk maken, Een kankertijdschrift voor clinici, 2023.
Vi. Oncologie Therapeutische Radiofarmaca: Niet-klinische studies en etiketteringsaanbevelingen Richtlijnen voor de industrie, FDA, augustus 2019. https://www.fda.gov/media/129547/download
Vii. Conceptpaper over klinische evaluatie van therapeutische radiofarmaca in de oncologie, EMA, oktober 2024. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-clinical-evaluation-therapeutic-radiopharmaceuticals-oncology_en.pdf
