Adaptace poznatků pro pokrok v klinické výrobě CGT

Poznatky z první výroby 

Jedním z prvních rozhodnutí, kterému musí inovátoři CGT čelit, je, jak budou řídit výrobu svého klinického produktu. Je lepší spolupracovat se smluvní vývojovou a výrobní organizací (CDMO) nebo si vyrobit vlastní produkt? 

"Pokud pracujete s CDMO, můžete využít jejich platformy, technologie a znalosti, ale musíte řídit výkonnost CDMO a často soutěžíte o slot," řekla Tamara. "Vlastní výroba je však velmi nákladná."  

S ohledem na tuto skutečnost použila společnost Editas Medicine model "hotelingu", který využívá partnerskou infrastrukturu pro správu čistých prostor a personál, vybavení a procesy společnosti Editas pro testování a výrobu pro autologní buněčnou terapii a využívá CDMO pro zavedenější části modality.  

"Je to o flexibilitě a pochopení vašeho dodavatelského řetězce a o tom, jak se v něm budete moci orientovat, abyste byli schopni poskytovat materiál, jak se budete posouvat vpřed," vysvětlila Tamara. 

Bez ohledu na model se vývojáři musí rozhodnout, jak se nejlépe orientovat v CMC a výrobních rizicích. Kromě dodržování pokynů Mezinárodní rady pro harmonizaci technických požadavků na humánní léčiva (ICH) pro řízení rizik v oblasti kvality (ICH Q9)ⁱⁱⁱ přijímá FCDI odpovídající fázi řízení rizik.  

"V raných fázích čerpáte ze svých vědeckých znalostí a díváte se na literaturu, abyste se pokusili identifikovat rizika, která je třeba řešit, a přijít se způsoby, jak tato rizika snížit nebo zmírnit," řekl Christopher. "V počátečních fázích je laťka účinnosti mnohem nižší, protože důraz je kladen na bezpečnost. Včasné vypracování strategie hodnocení rizik vám pomůže při validaci a revizi vašeho procesu a vašich testů." 

Tamara zdůraznila důležitost pochopení mechanismu účinku (MOA) při vývoji analytiky potřebné k posouzení účinnosti. "Skutečně pochopte profil svého cílového produktu a analýzy, které potřebujete, a jak budete vyvíjet příslušné testy účinnosti," řekla.  

Poznamenala, že společnosti potřebují tyto analýzy na podporu svých registračních studií, k interpretaci raných výsledků a k podpoře jakýchkoli změn ve výrobních zařízeních nebo procesech během klinického vývoje. To je zvláště důležité, pokud se díváte na zrychlené cesty ke schválení, protože potřebujete zavedené testy účinnosti s kritérii přijatelnosti pro registrační studie, takže musíte začít pracovat na testech potence brzy.  

Postřehy regulátorů 

I když je obtížné stanovit podrobnosti v rané fázi, regulační orgány podnikly kroky, aby pomohly vývojářům CGT s doporučeními ohledně vhodných informací CMC, které mají předkládat, a pokyny k přístupům k výrobě CGT založeným na rizicích. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) například vydal několik pokynů, které mají společnostem CGT pomoci s vývojem produktů, včetně podpory související s CMC a návrhu pokynů k zajištění^{účinnosti iv}.    

Kromě toho agentura uspořádala setkání na radnici, kde mohou sponzoři předkládat otázky ke zvážení^v. Společně tyto akce poskytují sponzorům větší jasnost ohledně uvažování FDA o těchto tématech, řekla Lisa.  

Poukázala na několik užitečných objasnění v nedávných pokynech k produktům^{lidské genové terapie vi}, včetně: 

• Vyjasnění pojmu "terapeutický editační práh" jako stupně genomické modifikace potřebného pro terapeutický účinek 
• Závazek zvážit zrychlený postup schvalování léčivých přípravků s editovaným genomem, jakmile budou k dispozici příslušné údaje
• Vyjasnění definic a požadavků na testování týkající se komponent pro editaci genů. Například při podávání in vivo jsou složky pro editaci genomu definovány jako léčivé látky, zatímco u produktů pro editaci ex vivo jsou tyto prvky považovány za kritické složky 

Evropa rovněž podniká kroky k tomu, aby pomohla zefektivnit a standardizovat klinický vývoj genové a buněčné terapie, včetně návrhu pokynů ke kvalitě, neklinickým a klinickým požadavkům na léčivé přípravky pro moderní terapii (ATMP), který byl otevřen k veřejné konzultaci do konce května 2024^vii. Vzhledem k tomu, že některé body z tohoto návrhu pokynů se mohou lišit od doporučení CMC vyžadovaného FDA, může být při uvádění léku na trh v Evropě obezřetné přezkoumání nového dokumentu Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA) v rané fázi vývoje.  

Dan poznamenal, že Regulační agentura pro léčivé přípravky a zdravotnické produkty (MHRA) Spojeného království (UK) nedávno aktualizovala své webové stránky^{ATMP vii}i, včetně komplexních zdrojů pro regenerativní léčiva.  

"To je opravdu důležité, pokud váš výchozí materiál zahrnuje tkáně nebo buňky, protože MHRA nejsou jediným regulátorem, který se na tom podílí," řekl Dan. "Například se možná budete muset obrátit na Human Tissue Authority^ix nebo Human Fertilization and Embryology Authority (HEFA)^x. Schopnost zefektivnit interakce prostřednictvím jednotného kontaktního místa je pro společnosti vyvíjející produkty důležitá, jinak by se musely orientovat v poměrně složitém regulačním rámci." 

Jak Christian poznamenal během diskuse, regulátoři přecházejí od role strážců k tomu, aby umožňovali a nabízejí pokyny a zároveň umožňují určitou míru flexibility.  

Obousměrná komunikace 

V tak složitém a rychle se měnícím prostředí je spolupráce a ochota sdílet znalosti mezi průmyslem a regulačními orgány klíčová. Jak se odborníci v panelu podělili, ze strany regulačních orgánů existuje obrovská ochota spolupracovat s průmyslem na nalezení nejlepšího způsobu, jak bezpečně uvést CGT na trh. 

"Regulátoři spoléhají na vědce a společnosti, že přijdou s nejlepším způsobem, jak se vypořádat s rozvojovými výzvami," řekl Christopher. Poznamenal například, že existují obavy, že CBER odmítne metody FCDI pro detekci reziduálních kmenových buněk v léčivém přípravku pomocí nových cílů mRNA identifikovaných pomocí bioinformatiky, které se liší od standardních genů pluripotence používaných jako cíle. "Ale viděli data, uvědomili si sílu tohoto přístupu a to, že je to zlepšení, a přijali to, a tento přístup nyní přijímají i další v této oblasti." 

I když jsou znalosti a zkušenosti společností neocenitelné pro informování regulačních přístupů, je také důležité, aby společnosti vyhledávaly odborné znalosti regulačních orgánů prostřednictvím vědeckého poradenství – nejen pro schválení regulačními orgány, ale také pro podporu přístupu na trh. 

Vzhledem k tomu, že v roce 2025<sup>vstoupí v platnost nové nařízení EU o hodnocení zdravotnických technologií (HTA), bude získání společného vědeckého poradenství od regulačních orgánů a plátců klíčové, poznamenal Dan. 

"Když přemýšlíte o generování důkazů, je třeba o nich uvažovat holistickým způsobem s ohledem na to, co regulátoři a orgány HTA potřebují z hlediska dat pro své rozhodování," řekl. "V EMA existují mechanismy, jak toho dosáhnout, a to prostřednictvím pracovní skupiny pro vědecké poradenství. Ve Velké Británii můžete požádat o společná vědecká poradní setkání mezi MHRA a Národním institutem pro zdraví a péči (NICE)." 

Dodal, že načasování u těchto typů angažmá je klíčové. "Pokud jdete příliš brzy, nemáte dostatek klinických údajů, na kterých byste mohli založit své předpoklady s ohledem na pravděpodobný účinek; Pokud přijdete příliš pozdě a již jste zahájili potvrzující studii a regulačním orgánům nebo plátcům se váš přístup nelíbí, je to velká výzva k nápravě, abyste dosáhli souladu s předpisy." 

I když je trh plátců v USA velmi odlišný, existují způsoby, jak získat přehled. Lisa poznamenala, že je prospěšné zkoumat měřítka kvality života, která mohou být v budoucnu důležitá pro plátce, nebo zdravotnická ekonomická opatření, jako je využití nemocnic, v raných klinických studiích.  

"Na americkém trhu v rané fázi vývoje je třeba uvažovat o potenciálním složení plátců pro vaši populaci. Je většina vašich cílových pacientů například na Medicaid, nebo budou v soukromém pojištění? Pokud budou skupiny Medicaid na státní úrovni klíčovým plátcem pro vaši populaci, sponzoři se mohou poměrně brzy spojit s řediteli Medicaid, možná aby prodiskutovali zátěž nemocí pro své státní systémy zdravotní péče. Jakmile budete mít k dispozici klinická data, vraťte se a dále diskutujte o potenciálu vašeho produktu snížit nebo kompenzovat tyto náklady na zdravotní péči. 

"U soukromého pojištění jsem si vědoma toho, že sponzoři často organizují reklamní tabule plátců, například s pojišťovnami, aby pochopili jejich perspektivu a jaké důkazy budou potřebovat vidět z vašeho klinického programu," dodala. 

Dalším klíčovým zúčastněným subjektem v USA je Institut pro klinický a ekonomický přezkum (ICER), který provádí hodnocení nákladů a přínosů založené na důkazech, které se snaží dokončit v době očekávaného schválení produktu FDA.  

"Jejich revizní proces nabízí příležitosti pro sponzory a další zúčastněné strany, aby se zapojili do procesu a vyjádřili se k jejich návrhu hodnocení," poznamenala Lisa.</sup>  

Společnost Cencora doporučuje čtenářům, aby si prostudovali zde uvedené odkazy a všechny dostupné informace týkající se zde uvedených témat a aby se při rozhodování v této souvislosti spoléhali na své vlastní zkušenosti a odborné znalosti, protože článek může obsahovat marketingová prohlášení a nepředstavuje právní poradenství.