Articol
Transferuri de unități de producție într-o lume volatilă: Puncte dureroase, provocări de reglementare și cerințe strategice
Pe măsură ce industria farmaceutică încearcă să navigheze prin instabilitatea geopolitică, presiunea pentru relocarea unităților de producție s-a intensificat. Tarifele SUA, insecuritatea aprovizionării care decurge din războiul din Ucraina și, mai recent, conflictul din Iran și pregătirea pentru pandemie declanșată de COVID-19 au determinat producătorii să ia în considerare lanțul de aprovizionare și transferurile de locație. Pentru companiile cu portofolii mari, integrarea acestor transferuri de site-uri în rețeaua lor de producție este extrem de complexă și adaugă riscuri de eficiență care pot duce în cele din urmă la penurie de medicamente și la întârzierea accesului pacienților la terapiile critice.
Echilibrarea urgenței și a realității prin transferurile de site-uri
Transferul unităților de producție dintr-o regiune în alta este atât consumator de timp, cât și costisitor. Chiar și transferurile mici, mai puțin complexe, pot dura între doi și cinci ani, în funcție de cerințele produsului, de numărul de țări și de centre afectate și de regiunile implicate.1 Produse mai complexe, cum ar fi un injectabil, în care substanța medicamentoasă este produsă într-o regiune și eliberarea finală într-o alta, prelungesc și mai mult calendarul.
Ca parte a transferului de amplasament, companiile trebuie să se asigure că furnizează suficiente date de stabilitate în cadrul cererii de modificare relevante a autorizației de introducere pe piață.2
Acest proces poate dura ani de zile, în funcție de regiune și de datele implicate. Din experiența noastră, unele regiuni – cum ar fi unele țări din America Centrală și Caraibe (CAMCAR) – pot solicita date de stabilitate în timp real care acoperă perioada de valabilitate aprobată a produsului.
Ca parte a transferului de amplasament, companiile trebuie să se asigure că furnizează suficiente date de stabilitate în cadrul cererii de modificare relevante a autorizației de introducere pe piață.2
Acest proces poate dura ani de zile, în funcție de regiune și de datele implicate. Din experiența noastră, unele regiuni – cum ar fi unele țări din America Centrală și Caraibe (CAMCAR) – pot solicita date de stabilitate în timp real care acoperă perioada de valabilitate aprobată a produsului.
Dacă produsul are date de stabilitate de cinci ani, timpul necesar pentru un transfer de amplasament poate fi de cinci ani, plus timpul necesar pentru crearea documentației și pregătirea depunerii. Dacă o companie intenționează să închidă o locație și să construiască o nouă unitate în altă parte, timpul necesar nu numai pentru construirea noului locație, ci și pentru solicitarea și demonstrarea conformității cu cerințele privind bunele practici de fabricație (GMP) poate fi extins.3
Deși unele autorități au termene scurte de emitere post-inspecție – de exemplu, orientările UE impun ca certificatele GMP să fie eliberate la 90 de zile de la inspecție, când conformitatea este confirmată4 – timpul total de execuție de la planificare la un certificat valabil poate fi considerabil mai lung, în funcție de programarea inspecției, de capacitatea autorităților, de rezultatul inspecției și de orice acțiuni corective necesare. Datele disponibile public de la autoritatea sanitară braziliană ANVISA ilustrează această variabilitate: inspecțiile GMP ale produselor farmaceutice au avut loc în medie la cinci luni de la aplicare în 2019, în timp ce datele istorice de certificare ANVISA pentru dispozitivele medicale au arătat că listele de așteptare pentru inspecție depășesc doi ani.5
Deși unele autorități au termene scurte de emitere post-inspecție – de exemplu, orientările UE impun ca certificatele GMP să fie eliberate la 90 de zile de la inspecție, când conformitatea este confirmată4 – timpul total de execuție de la planificare la un certificat valabil poate fi considerabil mai lung, în funcție de programarea inspecției, de capacitatea autorităților, de rezultatul inspecției și de orice acțiuni corective necesare. Datele disponibile public de la autoritatea sanitară braziliană ANVISA ilustrează această variabilitate: inspecțiile GMP ale produselor farmaceutice au avut loc în medie la cinci luni de la aplicare în 2019, în timp ce datele istorice de certificare ANVISA pentru dispozitivele medicale au arătat că listele de așteptare pentru inspecție depășesc doi ani.5
Gestionarea complexității de reglementare ale transferurilor de amplasament
Așteptările legate de reglementare pot diferi semnificativ de la o țară la alta, unele autorități solicitând date suplimentare, teste locale, certificare BPF sau documente justificative specifice dincolo de pachetul standard de variante.
De obicei, companiile depun mai întâi declarații în regiuni de referință, cum ar fi SUA și Uniunea Europeană, și apoi depun către alte țări după ce primesc aprobarea pe cele mai mari piețe. De exemplu, Regatul Unit a introdus Procedura Internațională de Referință în 2024, permițând Agenției de Reglementare a Medicamentelor și Produselor Medicale (MHRA)6 să ia în considerare deciziile luate de parteneri de reglementare de încredere, cum ar fi Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA). De asemenea, companiile trebuie să se asigure că sunt familiarizate cu actualizările directivelor și cu modul în care acestea afectează un transfer de site. În Europa, orice modificare nouă trebuie să respecte cadrul revizuit al modificărilor,7 care oferă o mai mare claritate în ceea ce privește documentația, procedurile și evaluările necesare.
În SUA, Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) atribuie categoria de raportare pentru un transfer de unitate de producție în funcție de potențialul modificării de a afecta negativ calitatea produsului și natura operațiunii.8 În funcție de risc, transferul poate fi raportat într-un raport anual, într-un supliment pentru modificări efectuate sau într-un supliment pentru aprobare prealabilă, cu aprobarea FDA necesară înainte de distribuire pentru o modificare majoră. Propunerea trebuie să justifice categoria de raportare și să furnizeze dovezi CMC adecvate; inclusiv statutul cGMP al noului centru și, după caz, validarea procesului, analizele comparative ale loturilor și datele de stabilitate, pentru a demonstra că transferul nu afectează negativ identitatea, rezistența, calitatea, puritatea sau potența produsului, deoarece acestea se referă la siguranță sau eficacitate.
O evaluare a comparabilității este, de asemenea, foarte relevantă pentru transferurile de locație, deoarece autoritățile de reglementare doresc să știe dacă mutarea producției într-o nouă locație ar putea afecta calitatea, siguranța sau eficacitatea produsului. Demonstrarea comparabilității produsului ca parte a unui transfer la fața locului ajută la confirmarea faptului că schimbarea locației de producție nu afectează profilul de calitate stabilit al produsului.
În paralel cu evoluția cerințelor de variație, întreprinderile trebuie, de asemenea, să se pregătească pentru viitoarele modificări ale dosarului și ale cadrului de depunere, inclusiv ICH M4(R2), care definește noua structură a modulelor 2.3 și a modulului 3 și restructurează modul în care sunt prezentate informațiile de calitate, și eCTD 4.0. Deși aceste inițiative nu modifică dovezile științifice necesare pentru a susține un transfer la locul de producție, se așteaptă ca ele să remodeleze modul în care datele de calitate sunt structurate, prezentate și menținute pe tot parcursul ciclului de viață al produsului. Prin urmare, organizațiile care planifică proiecte multianuale de transfer de amplasament ar trebui să ia în considerare impactul viitor al acestor modificări asupra proceselor de creare, publicare, întreținere a dosarelor și gestionare a ciclului de viață.
Chiar și atunci când sunt urmate procesele de reglementare, procesele de producție sunt rareori identice între locații din cauza diferențelor de echipamente, scară și expertiză locală. În consecință, procesele trebuie adesea adaptate mai degrabă decât pur și simplu replicate. Asigurarea faptului că calitatea produsului rămâne neschimbată necesită studii extinse de comparabilitate, activități de validare a proceselor și teste de stabilitate. Aceste eforturi necesită timp și resurse semnificative și implică un risc inerent de variabilitate neașteptată. Un transfer reușit necesită o strategie robustă de comparabilitate, susținută de date adecvate de validare, analiză și stabilitate, care să demonstreze că calitatea, siguranța și eficacitatea produsului rămân neafectate în urma transferului.
De obicei, companiile depun mai întâi declarații în regiuni de referință, cum ar fi SUA și Uniunea Europeană, și apoi depun către alte țări după ce primesc aprobarea pe cele mai mari piețe. De exemplu, Regatul Unit a introdus Procedura Internațională de Referință în 2024, permițând Agenției de Reglementare a Medicamentelor și Produselor Medicale (MHRA)6 să ia în considerare deciziile luate de parteneri de reglementare de încredere, cum ar fi Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA). De asemenea, companiile trebuie să se asigure că sunt familiarizate cu actualizările directivelor și cu modul în care acestea afectează un transfer de site. În Europa, orice modificare nouă trebuie să respecte cadrul revizuit al modificărilor,7 care oferă o mai mare claritate în ceea ce privește documentația, procedurile și evaluările necesare.
În SUA, Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) atribuie categoria de raportare pentru un transfer de unitate de producție în funcție de potențialul modificării de a afecta negativ calitatea produsului și natura operațiunii.8 În funcție de risc, transferul poate fi raportat într-un raport anual, într-un supliment pentru modificări efectuate sau într-un supliment pentru aprobare prealabilă, cu aprobarea FDA necesară înainte de distribuire pentru o modificare majoră. Propunerea trebuie să justifice categoria de raportare și să furnizeze dovezi CMC adecvate; inclusiv statutul cGMP al noului centru și, după caz, validarea procesului, analizele comparative ale loturilor și datele de stabilitate, pentru a demonstra că transferul nu afectează negativ identitatea, rezistența, calitatea, puritatea sau potența produsului, deoarece acestea se referă la siguranță sau eficacitate.
O evaluare a comparabilității este, de asemenea, foarte relevantă pentru transferurile de locație, deoarece autoritățile de reglementare doresc să știe dacă mutarea producției într-o nouă locație ar putea afecta calitatea, siguranța sau eficacitatea produsului. Demonstrarea comparabilității produsului ca parte a unui transfer la fața locului ajută la confirmarea faptului că schimbarea locației de producție nu afectează profilul de calitate stabilit al produsului.
În paralel cu evoluția cerințelor de variație, întreprinderile trebuie, de asemenea, să se pregătească pentru viitoarele modificări ale dosarului și ale cadrului de depunere, inclusiv ICH M4(R2), care definește noua structură a modulelor 2.3 și a modulului 3 și restructurează modul în care sunt prezentate informațiile de calitate, și eCTD 4.0. Deși aceste inițiative nu modifică dovezile științifice necesare pentru a susține un transfer la locul de producție, se așteaptă ca ele să remodeleze modul în care datele de calitate sunt structurate, prezentate și menținute pe tot parcursul ciclului de viață al produsului. Prin urmare, organizațiile care planifică proiecte multianuale de transfer de amplasament ar trebui să ia în considerare impactul viitor al acestor modificări asupra proceselor de creare, publicare, întreținere a dosarelor și gestionare a ciclului de viață.
Chiar și atunci când sunt urmate procesele de reglementare, procesele de producție sunt rareori identice între locații din cauza diferențelor de echipamente, scară și expertiză locală. În consecință, procesele trebuie adesea adaptate mai degrabă decât pur și simplu replicate. Asigurarea faptului că calitatea produsului rămâne neschimbată necesită studii extinse de comparabilitate, activități de validare a proceselor și teste de stabilitate. Aceste eforturi necesită timp și resurse semnificative și implică un risc inerent de variabilitate neașteptată. Un transfer reușit necesită o strategie robustă de comparabilitate, susținută de date adecvate de validare, analiză și stabilitate, care să demonstreze că calitatea, siguranța și eficacitatea produsului rămân neafectate în urma transferului.
Lecții învățate din transferurile la unitățile de producție
Din experiența noastră, companiile care doresc să transfere unitățile de producție tind să treacă cu vederea timpul, banii și complexitatea depunerii globale. Transferurile la unitățile de producție sunt rareori schimbări de sine stătătoare. Mai degrabă, acestea cuprind în mod obișnuit mai multe variații de reglementare de complexitate variabilă, care sunt revizuite diferit de autoritățile sanitare din întreaga lume.
Uneori, companiile nu au la dispoziție date de comparabilitate suficiente sau clare pentru a demonstra că procesele noului sit sunt comparabile cu cele ale site-ului anterior, fără riscuri pentru siguranță sau eficacitate.9,10
Din punct de vedere tehnic, poate exista o nealiniere între transferul tehnic și dosarul de reglementare, ceea ce este de obicei rezultatul lipsei de colaborare între diferitele funcții.
Uneori, companiile nu au la dispoziție date de comparabilitate suficiente sau clare pentru a demonstra că procesele noului sit sunt comparabile cu cele ale site-ului anterior, fără riscuri pentru siguranță sau eficacitate.9,10
Din punct de vedere tehnic, poate exista o nealiniere între transferul tehnic și dosarul de reglementare, ceea ce este de obicei rezultatul lipsei de colaborare între diferitele funcții.
Sfatul nostru este de a analiza aspectele critice ale dosarului de variație – cum ar fi datele de comparabilitate, validarea proceselor și cerințele de reglementare regionale – de a efectua o analiză timpurie a lacunelor și o strategie de reglementare (care implică informații regionale, strategia de depunere, poziționarea CMC, termenele și cerințele) și de a promova procese puternice de echipă interfuncțională conduse de un manager de proiect experimentat pentru a asigura o colaborare eficientă în execuție și conformitatea cu reglementările. Transferurile de producție de succes se bazează pe o comunicare transparentă, un schimb cuprinzător de cunoștințe și o documentație completă pe tot parcursul procesului. În plus, riscurile tehnice și operaționale pot fi abordate prin transfer structurat de tehnologie și pregătirea timpurie pentru BPF.
Un alt risc major de reglementare se referă la conformitatea cu buna practică de fabricație și pregătirea pentru inspecție. Noile unități de producție trebuie să demonstreze conformitatea deplină cu GMP, adesea prin inspecții prealabile aprobării. Cu toate acestea, barierele geopolitice, restricțiile de călătorie sau constrângerile legate de resurse pot întârzia sau împiedica inspecțiile. În astfel de cazuri, aprobările de reglementare pot fi întârziate semnificativ, indiferent de calitatea datelor trimise. Acest lucru creează un blocaj critic care este adesea în afara controlului direct al companiei.
Pe plan intern, este important să existe o strategie de planificare integrată pentru a alinia operațiunile de asigurare a calității și de control al calității și pentru a defini calea de depunere pe baza cerințelor regionale. Pentru situații complexe, întreprinderile ar trebui să colaboreze cu autoritățile sanitare la începutul procesului pentru a stabili dacă abordarea strategică propusă și pachetul de date de sprijin sunt suficiente și dacă reduc incertitudinea de reglementare și riscul de întârzieri sau respingere.
Dinamica globală în schimbare necesită o planificare atentă a transferului de amplasament
În mediul global volatil și fragmentat de astăzi, transferurile de unități de producție au evoluat în întreprinderi strategice cu mize mari.
Pe măsură ce companiile gestionează presiunea de a transfera unitățile de producție – fie din motive geopolitice și de acces local, fie pentru propriile obiective comerciale – vor trebui să ia în considerare cu atenție securitatea aprovizionării globale cu produse pentru a proteja accesul pacienților la medicamente. Interacțiunea dintre incertitudinea geopolitică, fragilitatea lanțului de aprovizionare și complexitatea reglementărilor creează un peisaj provocator, în care atât riscurile, cât și așteptările sunt ridicate.
Din perspectiva afacerilor de reglementare și CMC (chimie, producție și control), provocarea centrală constă în echilibrarea vitezei, conformității și flexibilității, asigurând în același timp aprovizionarea neîntreruptă cu produse de înaltă calitate. Pregătirea pentru un transfer de locație și definirea din timp a unora dintre problemele potențiale, existența unei echipe interfuncționale, o guvernanță puternică a proiectului și un angajament proactiv în materie de reglementare și crearea de rețele de producție adaptabile pot preveni întârzierile de depunere sau respingerea transferurilor de unități de producție. Transferurile de site-uri trebuie înțelese nu doar ca modificări tehnice, ci ca componente critice ale unei strategii reziliente pentru a naviga într-o lume din ce în ce mai imprevizibilă.
Pe măsură ce companiile gestionează presiunea de a transfera unitățile de producție – fie din motive geopolitice și de acces local, fie pentru propriile obiective comerciale – vor trebui să ia în considerare cu atenție securitatea aprovizionării globale cu produse pentru a proteja accesul pacienților la medicamente. Interacțiunea dintre incertitudinea geopolitică, fragilitatea lanțului de aprovizionare și complexitatea reglementărilor creează un peisaj provocator, în care atât riscurile, cât și așteptările sunt ridicate.
Din perspectiva afacerilor de reglementare și CMC (chimie, producție și control), provocarea centrală constă în echilibrarea vitezei, conformității și flexibilității, asigurând în același timp aprovizionarea neîntreruptă cu produse de înaltă calitate. Pregătirea pentru un transfer de locație și definirea din timp a unora dintre problemele potențiale, existența unei echipe interfuncționale, o guvernanță puternică a proiectului și un angajament proactiv în materie de reglementare și crearea de rețele de producție adaptabile pot preveni întârzierile de depunere sau respingerea transferurilor de unități de producție. Transferurile de site-uri trebuie înțelese nu doar ca modificări tehnice, ci ca componente critice ale unei strategii reziliente pentru a naviga într-o lume din ce în ce mai imprevizibilă.
*Sursele enumerate mai jos
Despre autor:
Dr. Nelli Ziegler este Director, Afaceri de reglementare CMC, la Cencora, unde se bazează pe peste 15 ani de experiență în afaceri globale de reglementare CMC, sprijinind companiile farmaceutice cu strategia de reglementare, managementul ciclului de viață, transferurile de unități de producție și crearea de dosare. Munca ei se concentrează pe dezvoltarea de soluții pragmatice de reglementare, ajutând clienții să coordoneze proiecte complexe de reglementare globală CMC.
Precizare:
Informațiile furnizate în acest articol nu constituie consultanță juridică. Cencora, Inc. încurajează insistent cititorii să revizuiască informațiile disponibile legate de subiectele discutate și să se bazeze pe propria experiență și expertiză în luarea deciziilor legate de acestea.
Surse:
1. Harris R., Vanhooren M., Follmann K., et al. O evaluare a cronologiei modificărilor CMC postaprobare, Inginerie farmaceutică, ISPE, septembrie/octombrie 2023. https://ispe.org/pharmaceutical-engineering/september-october-2023/evaluation-postapproval-cmc-change-timelines
2. EMA. Orientări privind testarea stabilității pentru cererile de modificare a unei autorizații de introducere pe piață, decembrie 2025. Accesat la 9 iulie 2026. https://www.ema.europa.eu/en/stability-testing-applications-variations-marketing-authorisation-scientific-guideline
3. Howan, Lowell, Cadwalader. Cum afectează EO de relocalizare a lui Trump planurile de a construi sau extinde o unitate internă de producție de medicamente, mai 2025. Accesat la 9 iulie 2026. https://www.hlc.com/en/publications/how-trumps-reshoring-eo-affects-plans-to-build-or-expand-a-domestic-drug-manufacturing-facility
4. EMA/Comisia Europeană. Emiterea și actualizarea certificatelor GMP, mai 2023. Accesat la 9 iulie 2026. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/issue-update-good-manufacturing-practice-gmp-certificates_en.pdf
5. ANVISA. Certificat GMP pentru medicamente: companiile pot solicita date de inspecție mai devreme, iunie 2019. Accesat la 9 iulie 2026.
6. MHRA. Procedura de recunoaștere internațională, actualizată la 21 ianuarie 2026. Accesat la 9 iulie 2026. https://www.gov.uk/government/publications/international-recognition-procedure/international-recognition-procedure
7. EMA. Orientări privind aplicarea cadrului revizuit de modificări. Accesat la 9 iulie 2026. https://www.ema.europa.eu/en/guidance-application-revised-variations-framework
8. FDA. Suplimente pentru schimbarea locului de producție: Conținut și trimitere, 2018. Accesat la 11 iulie 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/manufacturing-site-change-supplements-content-and-submission
9. CINE. Anexa 7, Orientările OMS privind transferul de tehnologie în producția farmaceutică. Accesat la 9 iulie 2026. https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/production/trs961-annex7-transfer-technology-pharmaceutical-manufacturing.pdf
10. FDA. Modificări aduse unui NDA sau ANDA aprobat, 2004. Accesat la 9 iulie 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/changes-approved-nda-or-anda
