Artikel
Denken als een regelgever: Hoe u risico's kunt verminderen bij de beoordeling van de indiening in de eerste cyclus
-
Michael Day, Ph.D.
-
Lin Li, Ph.D.
Een cross-functionele aanpak hanteren bij het voorbereiden van de productindiening om de beoordelingscyclus succesvol te doorlopen
Notitie: Neem voor aanvullende richtlijnen over dit onderwerp deel aan ons webinar, "Denken als een regelgever", dat op 22 april wordt gehouden en daarna on-demand beschikbaar is.
De verwachtingen van de regelgevende instanties voor de gereedheid voor indiening zijn de afgelopen jaren aanzienlijk geëvolueerd. Hoewel sponsors misschien denken dat ze een technisch goed dossier hebben samengesteld, beoordelen regelgevers steeds vaker of het hele ontwikkelingsprogramma wetenschappelijk, strategisch en operationeel bij elkaar blijft. Als gevolg hiervan kunnen inzendingen die op papier sterk lijken, nog steeds op grote beoordelingsobstakels stuiten wanneer cross-functionele afstemming ontbreekt.
Veel beoordelingsuitdagingen komen niet voort uit ontbrekende gegevens, maar uit inconsistentie in het dossierverhaal over regelgevingsstrategie, klinische onderzoeksopzet, CMC-gereedheid, bewijsplanning, geneesmiddelenbewaking en commercialiseringsoverwegingen. Een bedrijf kan bijvoorbeeld een sterk klinisch verhaal hebben, maar het CMC-pakket is niet goed afgerond, of het gegevenspakket is goed, maar de sponsor heeft de baten-risico's van hun product niet duidelijk uitgelegd.
In de praktijk verschijnen deze verkeerde uitlijningen vaak op subtiele manieren die gemakkelijk over het hoofd worden gezien. Het klinische programma kan bijvoorbeeld een bredere patiëntenpopulatie ondersteunen dan het uiteindelijke regelgevende label toestaat, of overwegingen met betrekking tot risico-evaluatie en mitigatiestrategie (REMS) zijn mogelijk niet afgestemd op het veiligheidsverhaal.
De verwachtingen van de regelgevende instanties voor de gereedheid voor indiening zijn de afgelopen jaren aanzienlijk geëvolueerd. Hoewel sponsors misschien denken dat ze een technisch goed dossier hebben samengesteld, beoordelen regelgevers steeds vaker of het hele ontwikkelingsprogramma wetenschappelijk, strategisch en operationeel bij elkaar blijft. Als gevolg hiervan kunnen inzendingen die op papier sterk lijken, nog steeds op grote beoordelingsobstakels stuiten wanneer cross-functionele afstemming ontbreekt.
Veel beoordelingsuitdagingen komen niet voort uit ontbrekende gegevens, maar uit inconsistentie in het dossierverhaal over regelgevingsstrategie, klinische onderzoeksopzet, CMC-gereedheid, bewijsplanning, geneesmiddelenbewaking en commercialiseringsoverwegingen. Een bedrijf kan bijvoorbeeld een sterk klinisch verhaal hebben, maar het CMC-pakket is niet goed afgerond, of het gegevenspakket is goed, maar de sponsor heeft de baten-risico's van hun product niet duidelijk uitgelegd.
In de praktijk verschijnen deze verkeerde uitlijningen vaak op subtiele manieren die gemakkelijk over het hoofd worden gezien. Het klinische programma kan bijvoorbeeld een bredere patiëntenpopulatie ondersteunen dan het uiteindelijke regelgevende label toestaat, of overwegingen met betrekking tot risico-evaluatie en mitigatiestrategie (REMS) zijn mogelijk niet afgestemd op het veiligheidsverhaal.
Vragen over de vergelijkbaarheid van de productie kunnen het vertrouwen in gegevens in de latere fase ondermijnen, risico's op de integratielocatie of biodistributie worden mogelijk niet duidelijk aangepakt en hiaten in de administratieve of inspectiegereedheid kunnen vermijdbare vertragingen veroorzaken.
Omdat beoordelingen door regelgevende instanties, waaronder volledige antwoordbrieven (CRL's), per discipline zijn gestructureerd, kunnen deze cross-functionele problemen verborgen indieningsrisico's worden die laat in de beoordelingscyclus aan het licht kunnen komen en tot een onverwachte vertraging bij de autorisatie kunnen leiden.
Deze problemen doen meer dan technische vertragingen veroorzaken. Ze kunnen sponsors voorbij kritieke wettelijke tijdlijnen duwen, belangrijke beoordelingsvragen oproepen of laat in de cyclus aanvullende analyses of studies vereisen. De downstream-impact kan aanzienlijk zijn: vertraagde toegang van patiënten tot innovatieve therapieën, erosie van concurrentievoordeel, grotere vertragingen in kosten en inkomsten, en mogelijk nadelige gevolgen voor het vertrouwen van investeerders.
Gereedheid voor indiening in een complexere wetenschappelijke en regelgevende omgeving
Onderzoek en ontwikkeling (R&D) zijn verschoven van eenvoudige moleculen naar complexe biologische geneesmiddelen, waaronder monoklonale antilichamen, mRNA-technologie, cel- en gentherapieën, antilichaamgeneesmiddelconjugaten en andere ontwikkelingen.
Sponsors proberen te profiteren van programma's om de ontwikkeling en beoordeling te versnellen, zoals versnelde aanwijzing, aanduiding van baanbrekende therapie, versnelde goedkeuring en aanwijzing van prioriteitsbeoordeling door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA)1, en versnelde beoordeling door het Europees Geneesmiddelenbureau.2
Hoewel de agentschappen voorstander zijn van een snellere beoordeling van producten die voorzien in een onvervulde behoefte of van groot belang zijn voor de volksgezondheid, beoordelen ze deze producten holistisch. Als gevolg hiervan ontdekken regelgevers hiaten in de ontwikkelingsprogramma's van sponsors, die hadden kunnen worden verholpen met een vroege beoordeling van het proces op programmaniveau.
Sponsors proberen te profiteren van programma's om de ontwikkeling en beoordeling te versnellen, zoals versnelde aanwijzing, aanduiding van baanbrekende therapie, versnelde goedkeuring en aanwijzing van prioriteitsbeoordeling door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA)1, en versnelde beoordeling door het Europees Geneesmiddelenbureau.2
Hoewel de agentschappen voorstander zijn van een snellere beoordeling van producten die voorzien in een onvervulde behoefte of van groot belang zijn voor de volksgezondheid, beoordelen ze deze producten holistisch. Als gevolg hiervan ontdekken regelgevers hiaten in de ontwikkelingsprogramma's van sponsors, die hadden kunnen worden verholpen met een vroege beoordeling van het proces op programmaniveau.
Hoe ziet de indieningsbereidheid eruit?
Bereidheid tot indiening betekent een robuust en coherent wetenschappelijk verhaal. Meestal worden dossiers echter in silo's ontwikkeld, waarbij het CMC-team de kwaliteitssectie samenstelt, terwijl het toxicologieteam afzonderlijk toxicologische kwesties behandelt die betrekking hebben op de veiligheid van het medicijn. Het volledige verhaal komt pas samen als de sponsor zich begint voor te bereiden op indiening.
Wanneer deze integratie pas in de indieningsfase plaatsvindt, is het vaak te laat om onderliggende hiaten aan te pakken. Sponsors moeten teams eerder bij elkaar brengen om de wetenschap achter de ontwikkeling toe te passen op de toepassing van het medicijn. Welke formulering is het meest zinvol voor de patiëntenpopulatie en artsen of zorglocaties? Zijn er hiaten in het bewijs die van invloed kunnen zijn op de commercialisering en terugbetaling van het product?
Regelgevers staan ook steeds meer open voor real-world evidence (RWE) om inzicht te geven in hoe medicijnen werken in een specifieke populatie, bijvoorbeeld kinderen, ouderen en mensen met comorbiditeiten, en om hun beslissingen over nieuwe producten te ondersteunen.
Onze ervaring is dat sponsors moeite kunnen hebben om alle elementen - regelgeving, klinisch, CMC en veiligheid - met elkaar te verbinden en een duidelijk regelgevingsverhaal te ontwikkelen. Ze hebben misschien niet het regelgevende inzicht om te begrijpen wat de gezondheidsautoriteiten verwachten vanuit een baten-risicoperspectief of wat ze zullen toestaan op het regelgevende label, zoals vergelijkingsclaims, differentiatie van het werkingsmechanisme en dosering en toediening.
Vroegtijdige cross-functionele beoordelingen kunnen potentiële problemen eerder identificeren en verhelpen. Door een derde partij een multifunctionele lens te laten leveren en de technische gegevens te vertalen naar positionering van de regelgeving, kunnen sponsors de kloof in de indieningsbereidheid overbruggen.
Wanneer deze integratie pas in de indieningsfase plaatsvindt, is het vaak te laat om onderliggende hiaten aan te pakken. Sponsors moeten teams eerder bij elkaar brengen om de wetenschap achter de ontwikkeling toe te passen op de toepassing van het medicijn. Welke formulering is het meest zinvol voor de patiëntenpopulatie en artsen of zorglocaties? Zijn er hiaten in het bewijs die van invloed kunnen zijn op de commercialisering en terugbetaling van het product?
Regelgevers staan ook steeds meer open voor real-world evidence (RWE) om inzicht te geven in hoe medicijnen werken in een specifieke populatie, bijvoorbeeld kinderen, ouderen en mensen met comorbiditeiten, en om hun beslissingen over nieuwe producten te ondersteunen.
Onze ervaring is dat sponsors moeite kunnen hebben om alle elementen - regelgeving, klinisch, CMC en veiligheid - met elkaar te verbinden en een duidelijk regelgevingsverhaal te ontwikkelen. Ze hebben misschien niet het regelgevende inzicht om te begrijpen wat de gezondheidsautoriteiten verwachten vanuit een baten-risicoperspectief of wat ze zullen toestaan op het regelgevende label, zoals vergelijkingsclaims, differentiatie van het werkingsmechanisme en dosering en toediening.
Vroegtijdige cross-functionele beoordelingen kunnen potentiële problemen eerder identificeren en verhelpen. Door een derde partij een multifunctionele lens te laten leveren en de technische gegevens te vertalen naar positionering van de regelgeving, kunnen sponsors de kloof in de indieningsbereidheid overbruggen.
Een raamwerk voor geïntegreerde indieningsbeoordeling
Echte indieningsbereidheid wordt niet beoordeeld door een enkele functie, maar door de integratie van alle onderdelen waaruit de indiening bestaat. Hoewel het wetenschappelijke perspectief een integraal onderdeel is van de indiening, ontbreekt vaak het strategische perspectief: Hoe is het algemene verhaal verteld en zal het voldoen aan de verwachtingen van de gezondheidsautoriteiten?
Om dat te doen, moeten sponsors begrijpen hoe de FDA en/of EMA hun hele programma zullen beoordelen en een gemeenschappelijke strategische positionering aannemen voordat ze zich aan de toezichthouders voorleggen. Het kader voor een geïntegreerde beoordeling van de indiening moet alle elementen van het programma omvatten: strategische afstemming van de regelgeving; CMC en kwaliteitsuitvoering; en het genereren van klinisch bewijs. Later zal dit kader ook van toepassing zijn op markttoegang en commercialiseringsevaluaties. De belangrijkste vraag voor sponsors is niet of elk onderdeel van de inzending compleet is, maar of de stukken elkaar versterken.
Om dat te doen, moeten sponsors begrijpen hoe de FDA en/of EMA hun hele programma zullen beoordelen en een gemeenschappelijke strategische positionering aannemen voordat ze zich aan de toezichthouders voorleggen. Het kader voor een geïntegreerde beoordeling van de indiening moet alle elementen van het programma omvatten: strategische afstemming van de regelgeving; CMC en kwaliteitsuitvoering; en het genereren van klinisch bewijs. Later zal dit kader ook van toepassing zijn op markttoegang en commercialiseringsevaluaties. De belangrijkste vraag voor sponsors is niet of elk onderdeel van de inzending compleet is, maar of de stukken elkaar versterken.
Strategische afstemming van regelgeving
Bij het beoordelen van een inzending zijn regelgevers op zoek naar een samenhangend verhaal van niet-klinische gegevens, bijvoorbeeld toxicologische gegevens, tot hoe dat zich vertaalde in hoe de sponsor de dosis voor studies bij mensen heeft ontworpen. Dat moet op zijn beurt teruggaan naar de kwaliteit van het materiaal dat in de niet-klinische studie is gebruikt vanuit een CMC-perspectief. Kan de sponsor bijvoorbeeld bij het gebruik van verschillende batches van het medicijn in latere onderzoeken aantonen dat het aan dezelfde zuiverheid voldeed als de batch die voor het eerste cohort werd gebruikt?
Sponsors moeten ervoor zorgen dat ze geen retrospectieve benadering van hun studies hanteren en dat ze alle potentiële risico's en potentiële wetenschappelijke en strategische hiaten ruim voor indiening hebben geïdentificeerd.
Door proactief samen te werken met de gezondheidsautoriteiten, kunnen sponsors hun programma op één lijn krijgen voordat ze te ver op het ontwikkelingspad gaan. Naast formele bijeenkomsten die openstaan voor sponsors - in de VS bijvoorbeeld Type A, Type B, Type C, Type D3 en Initial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CDER and CBER ProducTs (INTERACT) -vergaderingen - zijn er ook opties om meer geïmproviseerde discussies met de regelgevers te voeren.
Sponsors moeten ervoor zorgen dat ze geen retrospectieve benadering van hun studies hanteren en dat ze alle potentiële risico's en potentiële wetenschappelijke en strategische hiaten ruim voor indiening hebben geïdentificeerd.
Door proactief samen te werken met de gezondheidsautoriteiten, kunnen sponsors hun programma op één lijn krijgen voordat ze te ver op het ontwikkelingspad gaan. Naast formele bijeenkomsten die openstaan voor sponsors - in de VS bijvoorbeeld Type A, Type B, Type C, Type D3 en Initial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CDER and CBER ProducTs (INTERACT) -vergaderingen - zijn er ook opties om meer geïmproviseerde discussies met de regelgevers te voeren.
CMC en kwaliteitsuitvoering
Met de release in 2025 van meer dan 200 Complete Response Letters (CRL's) van de FDA, kunnen sponsors inzicht krijgen in hoe het bureau denkt en de soorten problemen zien die zich voordoen, waaronder hiaten in de procescontrole, ontoereikende stabiliteitsgegevens, niet-gevalideerde analytische methoden en aanhoudende problemen na Good Manufacturing Practice (GMP)-inspecties.
Productiegereedheid is een veelvoorkomend probleem voor sponsors. We zien bijvoorbeeld vaak een gebrek aan voorbereiding op de opschaling van klinische studies naar marktadoptie of sponsors met een enkele productielocatie die barrières ontdekken wanneer ze hun product op een andere markt proberen te importeren.
Een van de meest urgente problemen waarmee CMC wordt geconfronteerd, is vergelijkbaarheidsplanning, aangezien veranderingen in de loop van de klinische ontwikkeling of in productieprocessen een aanzienlijke invloed kunnen hebben op productkenmerken en prestaties. Om de risico's van het beoordelingsproces te verminderen, moeten sponsors een duidelijk verband leggen tussen de gegevens van niet-klinische en vroege klinische onderzoeken en latere fasen om een vergelijkbaarheidsverhaal tijdens de ontwikkeling vast te stellen.
Het inbedden van een holistische benadering in de organisatie, van concept tot ontwikkeling en productindiening, kan helpen om de CMC-problemen die in de CRL's worden benadrukt, te verminderen. Veel CMC-kwesties die in CRL's worden genoemd, weerspiegelen onzekerheid over de vraag of het ontwikkelingsverhaal van de sponsor intern consistent is.
Productiegereedheid is een veelvoorkomend probleem voor sponsors. We zien bijvoorbeeld vaak een gebrek aan voorbereiding op de opschaling van klinische studies naar marktadoptie of sponsors met een enkele productielocatie die barrières ontdekken wanneer ze hun product op een andere markt proberen te importeren.
Een van de meest urgente problemen waarmee CMC wordt geconfronteerd, is vergelijkbaarheidsplanning, aangezien veranderingen in de loop van de klinische ontwikkeling of in productieprocessen een aanzienlijke invloed kunnen hebben op productkenmerken en prestaties. Om de risico's van het beoordelingsproces te verminderen, moeten sponsors een duidelijk verband leggen tussen de gegevens van niet-klinische en vroege klinische onderzoeken en latere fasen om een vergelijkbaarheidsverhaal tijdens de ontwikkeling vast te stellen.
Het inbedden van een holistische benadering in de organisatie, van concept tot ontwikkeling en productindiening, kan helpen om de CMC-problemen die in de CRL's worden benadrukt, te verminderen. Veel CMC-kwesties die in CRL's worden genoemd, weerspiegelen onzekerheid over de vraag of het ontwikkelingsverhaal van de sponsor intern consistent is.
Klinische en bewijsstrategie
Regelgevers zijn op zoek naar afstemming en samenhang tussen het ontwerp van klinische proeven en het genereren van bewijsmateriaal.
Endpoint-robuustheid betekent het ontwerpen van endpoints die wetenschappelijk valide, klinisch betekenisvol en acceptabel zijn voor de regelgevers. Ga er niet vanuit dat de toezichthouders een eindpunt accepteren dat niet is doorgelicht. Bij het gebruik van een surrogaateindpunt, zoals een nieuwe biomarker of intermediaire klinische uitkomst, moeten sponsors aan de regelgevers aantonen waarom het geldig is, zowel vanuit wetenschappelijk als regelgevend perspectief.4
Even belangrijk in de algemene strategie is een duurzaam onderzoeksontwerp dat rekening houdt met rekrutering in de context van de omvang van de patiëntenpopulatie (bijv. zeldzame en uiterst zeldzame indicaties), of de ziektetoestand in de ene regio vaker voorkomt dan in de andere, en of er concurrenten zijn die de rekrutering van patiënten kunnen beïnvloeden.
Etikettering is een ander cruciaal element in de algemene klinische strategie, zowel vanuit regelgevend als commercieel oogpunt. Te restrictieve opname-/exclusiecriteria kunnen een negatieve invloed hebben op het regelgevende label en mogelijk beperken hoe en door wie het kan worden gebruikt, bijvoorbeeld de breedte van de populatie (bijv. "matig tot ernstig" versus "ernstig") en de therapielijn (bijv. "na falen van ≥1 eerdere therapie")
Endpoint-robuustheid betekent het ontwerpen van endpoints die wetenschappelijk valide, klinisch betekenisvol en acceptabel zijn voor de regelgevers. Ga er niet vanuit dat de toezichthouders een eindpunt accepteren dat niet is doorgelicht. Bij het gebruik van een surrogaateindpunt, zoals een nieuwe biomarker of intermediaire klinische uitkomst, moeten sponsors aan de regelgevers aantonen waarom het geldig is, zowel vanuit wetenschappelijk als regelgevend perspectief.4
Even belangrijk in de algemene strategie is een duurzaam onderzoeksontwerp dat rekening houdt met rekrutering in de context van de omvang van de patiëntenpopulatie (bijv. zeldzame en uiterst zeldzame indicaties), of de ziektetoestand in de ene regio vaker voorkomt dan in de andere, en of er concurrenten zijn die de rekrutering van patiënten kunnen beïnvloeden.
Etikettering is een ander cruciaal element in de algemene klinische strategie, zowel vanuit regelgevend als commercieel oogpunt. Te restrictieve opname-/exclusiecriteria kunnen een negatieve invloed hebben op het regelgevende label en mogelijk beperken hoe en door wie het kan worden gebruikt, bijvoorbeeld de breedte van de populatie (bijv. "matig tot ernstig" versus "ernstig") en de therapielijn (bijv. "na falen van ≥1 eerdere therapie")
Markttoegang en bewijswaarde
De gereedheid voor indiening houdt niet op bij de goedkeuring; het strekt zich uit tot de vraag of het bewijs de acceptatie in de echte wereld ondersteunt. Naast indiening en goedkeuring door de regelgevende instanties, moeten sponsors proberen een bewijspakket te implementeren dat de acceptatie in de echte wereld ondersteunt en de toegang voor patiënten optimaliseert. Overweeg de gegevens die nodig kunnen zijn om specifieke marktvereisten, adresseerbare patiëntenpopulatie en vergoedingskanalen te ondersteunen.
Overweeg parallel met het bewijspakket voor klinische proeven bredere activiteiten voor het genereren van bewijsmateriaal, waaronder systematische literatuuronderzoeken, indirecte behandelingsvergelijkingen, budgetimpactbeoordelingen en real-world evidence (RWE)-onderzoeken. Bepaal welke referentiebetaler en instanties voor de beoordeling van gezondheidstechnologie (HTA) nodig hebben als onderdeel van hun evaluatie en bepaal hoe dit bewijs het beste kan worden geleverd.
Overweeg hoe RWE kan helpen om een product te onderscheiden van zijn concurrenten, bijvoorbeeld door aan te tonen dat het product superieure resultaten heeft voor specifieke subpopulaties.
Overweeg parallel met het bewijspakket voor klinische proeven bredere activiteiten voor het genereren van bewijsmateriaal, waaronder systematische literatuuronderzoeken, indirecte behandelingsvergelijkingen, budgetimpactbeoordelingen en real-world evidence (RWE)-onderzoeken. Bepaal welke referentiebetaler en instanties voor de beoordeling van gezondheidstechnologie (HTA) nodig hebben als onderdeel van hun evaluatie en bepaal hoe dit bewijs het beste kan worden geleverd.
Overweeg hoe RWE kan helpen om een product te onderscheiden van zijn concurrenten, bijvoorbeeld door aan te tonen dat het product superieure resultaten heeft voor specifieke subpopulaties.
De rol van statistiek, data science en AI bij de gereedheid voor indiening
De gegevens die tijdens klinische onderzoeken worden gegenereerd, moeten geloofwaardige resultaten, expliciete onzekerheid en een conclusie opleveren die robuust is tegen redelijke alternatieve verklaringen. Dit is wat statistieken en kwantitatieve benaderingen doen door middel van verdedigbare gevolgtrekkingen, en is de sleutel tot het verminderen van de risico's van de indiening door de regelgeving.
Statistieken en kwantitatieve benaderingen worden steeds vaker gebruikt om "gegevens" om te zetten in "bewijs", waarbij de nettovoordelen worden gekarakteriseerd na rekening te zijn gehouden met risico- en risicobeperkende maatregelen, en de kwaliteitsconsistentie te onderbouwen.
Statistieken zijn al lang nodig voor het opzetten van een onderzoek en een goede voorspecificatie die vooringenomenheid minimaliseert, onzekerheid kwantificeert en bepaalt of de resultaten overtuigend zijn bij het ondersteunen van hypothesen. In klinische onderzoeken helpt schattingsdenken met gevoeligheidsanalyses ervoor te zorgen dat de onderzoeksdoelen nauwkeurig en transparant zijn door de onderzoeksdoelstellingen duidelijk te definiëren. Dit werd aangepakt door een addendum (R1) bij de oorspronkelijke leidraad ICH E9 (Statistical Principles for Clinical Trials).6
Met geavanceerde tools zijn er mogelijkheden om de risico's van de beoordelingscyclus voor het indienen van regelgevende instanties te verminderen door gebruik te maken van kunstmatige intelligentie om voort te bouwen op statistische modellering door de belangrijkste kenmerken te identificeren en potentiële resultaten te kwantificeren (wat die uitkomst zou kunnen zijn, hoe waarschijnlijk het is en wat is de onzekerheid). Als we bijvoorbeeld naar het indieningsmateriaal kijken, kan statistische modellering in combinatie met AI helpen om inconsistenties tussen modules aan het licht te brengen, zwakke vergelijkbaarheidsverbanden te detecteren of gebieden te markeren die waarschijnlijk belangrijke beoordelingsvragen zullen genereren op basis van patronen die zijn waargenomen in eerdere feedback van regelgevende instanties.
Statistiek en kwantitatieve wetenschap kunnen worden gezien als het bindweefsel bij de ontwikkeling van geneesmiddelen om het succes van de regelgeving te ondersteunen door klinische, niet-klinische, klinische farmacologie, regelgevingszaken, geneesmiddelenbewaking, markttoegang en meer met elkaar te verbinden.
Statistieken en kwantitatieve benaderingen worden steeds vaker gebruikt om "gegevens" om te zetten in "bewijs", waarbij de nettovoordelen worden gekarakteriseerd na rekening te zijn gehouden met risico- en risicobeperkende maatregelen, en de kwaliteitsconsistentie te onderbouwen.
Statistieken zijn al lang nodig voor het opzetten van een onderzoek en een goede voorspecificatie die vooringenomenheid minimaliseert, onzekerheid kwantificeert en bepaalt of de resultaten overtuigend zijn bij het ondersteunen van hypothesen. In klinische onderzoeken helpt schattingsdenken met gevoeligheidsanalyses ervoor te zorgen dat de onderzoeksdoelen nauwkeurig en transparant zijn door de onderzoeksdoelstellingen duidelijk te definiëren. Dit werd aangepakt door een addendum (R1) bij de oorspronkelijke leidraad ICH E9 (Statistical Principles for Clinical Trials).6
Met geavanceerde tools zijn er mogelijkheden om de risico's van de beoordelingscyclus voor het indienen van regelgevende instanties te verminderen door gebruik te maken van kunstmatige intelligentie om voort te bouwen op statistische modellering door de belangrijkste kenmerken te identificeren en potentiële resultaten te kwantificeren (wat die uitkomst zou kunnen zijn, hoe waarschijnlijk het is en wat is de onzekerheid). Als we bijvoorbeeld naar het indieningsmateriaal kijken, kan statistische modellering in combinatie met AI helpen om inconsistenties tussen modules aan het licht te brengen, zwakke vergelijkbaarheidsverbanden te detecteren of gebieden te markeren die waarschijnlijk belangrijke beoordelingsvragen zullen genereren op basis van patronen die zijn waargenomen in eerdere feedback van regelgevende instanties.
Statistiek en kwantitatieve wetenschap kunnen worden gezien als het bindweefsel bij de ontwikkeling van geneesmiddelen om het succes van de regelgeving te ondersteunen door klinische, niet-klinische, klinische farmacologie, regelgevingszaken, geneesmiddelenbewaking, markttoegang en meer met elkaar te verbinden.
De voordelen van een onafhankelijke second opinion
Het is heel gemakkelijk voor sponsors om ondergedompeld te raken in een project en de regelgevingskwesties en vragen te missen die zich waarschijnlijk zullen voordoen. Het inschakelen van een onafhankelijke derde partij om het regelgevingsdossier te beoordelen voordat het wordt ingediend en een kloofanalyse uit te voeren, waarbij misschien gebruik wordt gemaakt van datawetenschap en AI om de beoordeling te ondersteunen, kan helpen om de risico's van het indieningsproces te verminderen en de kans op goedkeuring in de eerste cyclus te vergroten. Het kan sponsors inzicht geven in eventuele verkeerde afstemming tussen functies die een probleem met de algehele indiening kunnen signaleren.
Het doel is om een regelgevingsdossier in te dienen met het vertrouwen dat potentiële problemen zijn aangepakt en sneller herstel als er vragen rijzen. Naast goedkeuring door de regelgevende instanties is het doel om een strategie te hebben die commercialisering ondersteunt, inclusief vergoeding en adoptie door artsen en patiënten.
Het doel is om een regelgevingsdossier in te dienen met het vertrouwen dat potentiële problemen zijn aangepakt en sneller herstel als er vragen rijzen. Naast goedkeuring door de regelgevende instanties is het doel om een strategie te hebben die commercialisering ondersteunt, inclusief vergoeding en adoptie door artsen en patiënten.
De regelgevers weerspiegelen met een geïntegreerde aanpak
Nu regelgevers zich steeds meer richten op de end-to-end robuustheid van een productindiening, is het belangrijk dat sponsors een vergelijkbare cross-functionele benadering van hun programma's hanteren. Om met succes door de beoordelingscyclus te navigeren, moeten sponsors de regelgevingsstrategie integreren met klinische ontwikkeling, veiligheidsanalyse, CMC-uitvoering, acceptatie van datawetenschap en -analyse en inzicht in markttoegang. Sponsors die deze geïntegreerde aanpak intern weerspiegelen, hebben veel meer kans om de eerste beoordelingscyclus met succes te doorlopen - niet omdat ze uitdagingen hebben vermeden, maar omdat ze deze hebben aangepakt voordat ze werden ingediend.
*Bronnen worden hieronder vervolgd
Over de auteurs:
Michael Day, Ph.D., is Senior Director of Regulatory Strategy en CMC bij Cencora. Mike heeft meer dan 25 jaar ervaring op het gebied van regelgeving, CMC en kwaliteit, waaronder directe interacties met de FDA op het gebied van CRL's en BLA-inzendingen in cel- en gentherapieën.
Lin Li, Ph.D., is hoofd Klinische Statistiek en Voorspellende AI bij Cencora. Hij biedt datagestuurde en op maat gemaakte oplossingen die biostatistiek, bio-informatica, informatica en biologie integreren om uitdagingen op het gebied van ontdekking en klinische ontwikkeling aan te pakken.
Lin Li, Ph.D., is hoofd Klinische Statistiek en Voorspellende AI bij Cencora. Hij biedt datagestuurde en op maat gemaakte oplossingen die biostatistiek, bio-informatica, informatica en biologie integreren om uitdagingen op het gebied van ontdekking en klinische ontwikkeling aan te pakken.
Disclaimer:
De informatie in dit artikel vormt geen juridisch advies. Cencora, Inc. raadt lezers ten zeerste aan om de beschikbare informatie met betrekking tot de besproken onderwerpen door te nemen en te vertrouwen op hun eigen ervaring en expertise bij het nemen van beslissingen met betrekking tot deze onderwerpen.
Neem contact op met ons team
Ons ervaren team van waarde-experts creëert op basis van bewijsmateriaal, beleidsinzichten en marktinformatie effectieve strategieën voor toegang tot wereldwijde markten. We maken u wegwijs in de complexe wereld van de gezondheidszorg in verschillende delen van de wereld. Neem contact op om te ontdekken hoe we uw doelen kunnen ondersteunen.
Bronnen
1. Versnelde programma's voor ernstige aandoeningen | Geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen, FDA, mei 2014. Geraadpleegd op 10 maart 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/expedited-programs-serious-conditions-drugs-and-biologics
2. Versnelde beoordeling, EMA. Geraadpleegd op 10 maart 2026. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/marketing-authorisation/accelerated-assessment. Geraadpleegd op 10 maart 2026.
3. Formele bijeenkomsten tussen de FDA en sponsors of aanvragers van PDUFA-producten, FDA, september 2023. Geraadpleegd op 10 maart 2026. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/formal-meetings-between-fda-and-sponsors-or-applicants-pdufa-products
4. O. Ciani, A.M. Manyara, P. Davies, et al. Een raamwerk voor de definitie en interpretatie van het gebruik van surrogaateindpunten in interventionele onderzoeken, eClinicalMedicine, november 2023. Geraadpleegd op 10 maart 2026. https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(23)00460-1/volledige tekst
5. TP Clark, BC Kahan, A. Phillips et al. Estimands: duidelijkheid en focus brengen op onderzoeksvragen in klinische studies, BMJ Open, januari 2022. Geraadpleegd op 10 maart 2026. https://bmjopen.bmj.com/content/12/1/e052953
6. Addendum over schattingen en gevoeligheidsanalyse in klinische onderzoeken bij de richtlijn over statistische principes voor klinische onderzoeken, E9 (R1), ICH, november 2019. Geraadpleegd op 10 maart 2026. https://database.ich.org/sites/default/files/E9-R1_Step4_Guideline_2019_1203.pdf
