Hoe ontwikkelaars van cel- en gentherapie het risico op volledige antwoordbrieven van de FDA kunnen verminderen met proactieve CMC-strategieën

De groei van cel- en gentherapieën (CGT's) heeft de gezondheidszorg zowel veelbelovend als complex gemaakt. Terwijl deze producten de patiëntenzorg transformeren, vormen CGT's nieuwe en dynamische uitdagingen op het gebied van regelgeving voor bedrijven en gezondheidsautoriteiten, met name als het gaat om chemie, productie en controles (CMC).

Deze problemen werden onlangs onderstreept toen de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) meer dan 200 volledige antwoordbrieven (CRL's) publiceerde die tussen 2002 en 2024 waren uitgegeven voor producten die sindsdien zijn goedgekeurd. Bij het publiceren van de CRL's is het doel van de FDA om ontwikkelaars die nieuwe aanvragen indienen te helpen leren van fouten die door anderen zijn gemaakt.

Van de door de FDA goedgekeurde CGT's die momenteel op de markt zijn, hadden er op een gegeven moment minstens 10 een CRL ontvangen - die allemaal CMC-zorgen noemden. CGT's gebruiken complexe biologische geneesmiddelen, zowel bij de productie als in het eindproduct, waardoor ze inherent variabel zijn. Als potentie, vergelijkbaarheid, stabiliteit of productiegereedheid niet kogelvrij zijn, vraagt de FDA zich af of latere partijen echt overeenkomen met de partijen die klinisch voordeel hebben aangetoond. De lat ligt hoog omdat kleine veranderingen in het proces grote gevolgen kunnen hebben voor de prestaties en veiligheid van het product.

De CRL's identificeren verschillende belangrijke kwaliteitsproblemen die worden aangetroffen tijdens beoordelingen van vergunningsaanvragen voor biologische geneesmiddelen (BLA's).

Dit is een meting die kan worden gebruikt om het eindproduct te correleren met het klinische effect of de therapeutische voordelen.

Sommige call-outs in de CRL's concludeerden dat de biomarker die de ontwikkelaar gebruikte niet definitief kon worden gekoppeld aan de uitkomst, wat zou gebeuren als het werkingsmechanisme niet goed is gedefinieerd. De FDA heeft ook herhaaldelijk potentietests gemarkeerd die het werkingsmechanisme van het product niet adequaat weerspiegelen of die afhankelijk zijn van legacy-methoden zonder passende overbrugging. Een ander probleem dat in verschillende gevallen aan de orde kwam, was dat de ontwikkelde tests werden vastgesteld met behulp van een eerdere iteratie van het geneesmiddel, wat een legitiem vergelijkbaarheidsprobleem benadrukte.

Ontwikkelaars kunnen het risico op vertragingen verminderen en het testen van de productkwaliteit afstemmen op de wettelijke verwachtingen door kritische kwaliteitskenmerken (CQA's) voor de veiligheid, werkzaamheid en kwaliteit van een product te identificeren. Een potentie-CQA - die meetbaar, schaalbaar en redelijk moet zijn om te beoordelen tijdens de gecomprimeerde tijdlijnen van een commercieel programma - kan bijvoorbeeld helpen om ervoor te zorgen dat het eindproduct consistent wordt vervaardigd.

Dit verwijst naar gegevens van voor of na de wijziging bij het schalen, overdragen van locaties of het wijzigen van materialen. Regelgevers willen weten dat een eerdere iteratie van het geneesmiddel vergelijkbaar is met de huidige iteratie. Dit is niet alleen relevant voor alle studiefasen. Fabrikanten moeten ook een consistente productie van geneesmiddelen kunnen aantonen op alle voorgestelde productielocaties.

Een ander veel voorkomend probleem dat in CRL's wordt opgemerkt, is onvoldoende overbrugging tussen klinisch en commercieel materiaal, waarbij sponsors niet konden aantonen dat partijen in een later stadium of opgeschaalde partijen echt representatief waren voor het materiaal dat in cruciale onderzoeken werd gebruikt.

Sponsors kunnen vergelijkbaarheidsproblemen aanpakken door ervoor te zorgen dat elke gekozen productielocatie meerdere conforme batches heeft geproduceerd. Daarnaast is het belangrijk om monsters uit vroege proeven te bewaren en volledig te karakteriseren voor zij-aan-zij testen tijdens opschaling, locatieoverdracht of methodewijzigingen. Aangezien productieprocessen en potentietests tijdens de ontwikkeling kunnen veranderen, is het bewaken en controleren ervan cruciaal om ervoor te zorgen dat het eindproduct voldoet aan de wettelijke normen voor de veiligheid en kwaliteit van geneesmiddelen. Een belangrijke stap hier is om een "levend" vergelijkbaarheidsverhaal te behouden.

Een terugkerend probleem dat in de CRL's aan de orde kwam, was dat standaard operationele procedures (SOP's) niet voldoende waren en dat het personeel ter plaatse niet voldoende was opgeleid om een consistent en veilig geneesmiddel te maken. Om ervoor te zorgen dat een fabrikant een veilig en betrouwbaar geneesmiddel kan produceren, wil de FDA bewijs dat de productiefaciliteit vrij is van besmettingsrisico's, dat het een aseptische faciliteit is en dat cleanroom-ontwerpen voldoen aan strenge normen.

Belangrijke stappen die sponsors kunnen nemen, zijn onder meer het uitvoeren van nep-inspecties voorafgaand aan de goedkeuring en ervoor zorgen dat het personeel bekend is met SOP's, idealiter met behulp van een externe consultant om eventuele problemen te identificeren en SOP's te controleren.

Een van de door de FDA gesignaleerde problemen was dat real-time stabiliteitsgegevens schaars waren en dat specificaties niet gebonden waren aan klinisch relevant voor CQA's. Temperatuurstabiliteit is de sleutel en regelgevers willen de zekerheid dat de injectieflacons niet verslechteren en het geneesmiddel niet besmetten.

Aanbevolen stappen zijn onder meer het vroegtijdig genereren van real-time gegevens, het in kaart brengen van degradatie en het instellen van een tussentijdse houdbaarheid met een verdedigbaar uitbreidingsplan. De FDA wil dat fabrikanten in validatiestudies voor verzending aantonen dat de container onder verschillende omstandigheden steriel blijft. Bovendien wil de FDA weten dat de sponsor externe logistieke partners heeft geselecteerd met ervaring in de koelketen en just-in-time levering die elk onderdeel van de verzendroutes kunnen valideren.

De FDA verwacht dat CQA's en kritische procesparameters (CPP's) vroegtijdig worden gedefinieerd als onderdeel van een controlestrategie. Het bureau is op zoek naar een compleet controleproces gedurende de hele levenscyclus van de productie en naar fabrikanten om alle procestests en releasetests in kaart te brengen die moeten plaatsvinden om aan de CQA's te voldoen.

De FDA controleert de procescontroles en gegevensintegriteit van de fabrikant wanneer ze records en batches inspecteren. Fabrikanten moeten dus kunnen aantonen hoe ze de gegevens hebben verzameld en aantonen dat ze een rigoureuze controlestrategie hebben.

Hoewel het een tegenvaller is, is het ontvangen van een CRL geen onoverkomelijke barrière. Desalniettemin kunnen tekortkomingen leiden tot vertragingen waardoor de ontwikkelaar mogelijk een verlenging moet aanvragen en dure nieuwe onderzoeken moet uitvoeren, zoals het uitvoeren van een stabiliteitstest op lange termijn of verder onderzoek doen om de potentietest te koppelen aan het werkingsmechanisme.

Fabrikanten kunnen het risico op het ontvangen van een CRL verkleinen door best practices in de organisatie te verankeren, waaronder:

• Het opzetten van een cross-functioneel bestuursteam om assays en beslissingen te beoordelen tijdens het ontwikkelings- en commercialiseringsproces.
• In een vroeg stadium contact opnemen met de FDA voor wetenschappelijk advies en door gebruik te maken van initiatieven zoals het pilotprogramma Support for clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics (START) of andere regelgevingstrajecten die gericht zijn op het stimuleren van communicatie. Ga die vergaderingen in met specifieke vragen en toon kennis van de relevante begeleiding.
• Spreken met belangrijke opinieleiders, die verschillende perspectieven kunnen bieden in een specifieke therapeutische categorie, en externe experts raadplegen die ontwikkelaars kunnen helpen bij het opstellen van uitgebreide plannen om procesveranderingen te bewaken en te beheren.

Door proactieve planning en bewezen best practices te implementeren, kunnen fabrikanten tijd en middelen besparen en zichzelf op weg naar succes zetten.

 

Disclaimer:

De meningen in dit artikel zijn uitsluitend die van de auteurs en zijn gebaseerd op openbaar beschikbare informatie van de FDA zoals hierboven beschreven, evenals de eigen expertise van de auteurs. De geuite mening vormt geen juridisch advies en Cencora, Inc. raadt lezers ten zeerste aan om de beschikbare informatie met betrekking tot de besproken onderwerpen te bekijken en te vertrouwen op hun eigen ervaring en expertise bij het nemen van beslissingen met betrekking tot deze onderwerpen.

Over de auteurs

Louis Cicchini, Ph.D., is directeur Wetenschappelijke Zaken voor cel- en gentherapie (CGT) bij Cencora. Hij is gespecialiseerd in strategische planning voor geavanceerde therapieën, met de nadruk op de ontwikkeling en implementatie van cross-functionele commercialiseringsstrategieën die de toegang tot CGT's verbeteren.

Michael Day, Ph.D., is Senior Director of Regulatory Strategy en CMC bij Cencora. Mike heeft meer dan 25 jaar ervaring op het gebied van regelgeving, CMC en kwaliteit, waaronder directe interacties met de FDA op het gebied van CRL's en BLA-inzendingen in cel- en gentherapieën.

Ga voor meer informatie naar https://www.cencora.com/specialties/cell-and-gene-therapy