Cum dezvoltatorii de terapie celulară și genică pot reduce riscul ca FDA să completeze scrisorile de răspuns cu strategii CMC proactive

Dezvoltarea terapiilor celulare și genetice (CGT) a adus atât promisiuni, cât și complexitate în domeniul asistenței medicale. În timp ce aceste produse transformă îngrijirea pacienților, CGT-urile prezintă provocări de reglementare noi și dinamice pentru companii și autoritățile din domeniul sănătății, în special atunci când vine vorba de chimie, producție și mijloace de control (CMC).

Aceste probleme au fost subliniate recent, când Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a publicat peste 200 de scrisori de răspuns complete (CRL) care au fost emise între 2002 și 2024 pentru produsele care au fost aprobate între timp. Prin publicarea CRL-urilor, obiectivul FDA este de a ajuta dezvoltatorii care trimit noi cereri să învețe din greșelile făcute de alții.

Dintre CGT-urile aprobate de FDA aflate în prezent pe piață, cel puțin 10 au primit la un moment dat un CRL - toate invocând preocupări CMC. CGT-urile folosesc biologice complexe, atât în fabricație, cât și în produsul farmaceutic final, ceea ce le face inerent variabile. Dacă potența, comparabilitatea, stabilitatea sau pregătirea pentru producție nu sunt rezistente la glonț, FDA se întreabă dacă loturile ulterioare se potrivesc cu adevărat loturilor care au demonstrat beneficii clinice. Ștacheta este ridicată, deoarece modificările minore ale procesului pot avea efecte majore asupra performanței și siguranței produsului.

CRL-urile identifică mai multe probleme majore de calitate găsite în timpul revizuirilor cererilor de licență pentru produse biologice (BLA).

Aceasta este o măsură care poate fi utilizată pentru a corela produsul medicamentos final cu efectul clinic sau beneficiile terapeutice.

Unele apeluri din LCR au concluzionat că biomarkerul utilizat de dezvoltator nu poate fi legat definitiv de rezultat, ceea ce s-ar întâmpla dacă mecanismul de acțiune nu este bine definit. FDA a semnalat în mod repetat testele de potență care nu reflectă în mod adecvat mecanismul de acțiune al produsului sau care se bazează pe metode vechi fără o punte adecvată. O altă problemă ridicată în mai multe cazuri a fost că testele care au fost dezvoltate au fost stabilite folosind o iterație anterioară a produsului medicamentos, evidențiind o preocupare legitimă de comparabilitate.

Dezvoltatorii pot reduce riscul de întârzieri și pot alinia testarea calității produsului cu așteptările de reglementare prin identificarea atributelor critice de calitate (CQA) pentru siguranța, eficacitatea și calitatea unui produs. De exemplu, un CQA de potență - care ar trebui să fie măsurabil, scalabil și rezonabil de evaluat în timpul termenelor comprimate ale unui program comercial - poate ajuta la asigurarea faptului că produsul final este fabricat în mod constant.

Aceasta se referă la datele anterioare sau post-modificare la scalarea, transferul site-urilor sau modificarea materialelor. Autoritățile de reglementare vor să știe că o iterație anterioară a produsului medicamentos este comparabilă cu iterația actuală. Acest lucru nu este relevant doar în toate fazele de studiu. De asemenea, producătorii ar trebui să poată demonstra o producție consecventă de medicamente în toate unitățile de producție propuse.

O altă preocupare frecventă observată în CRL este legătura inadecvată dintre materialul clinic și cel comercial, în cazul în care sponsorii nu au reușit să demonstreze că loturile în stadiu ulterior sau la scară largă au fost cu adevărat reprezentative pentru materialul utilizat în studiile pivot.

Sponsorii pot rezolva problemele de comparabilitate asigurându-se că fiecare unitate de producție aleasă a produs mai multe loturi conforme. În plus, este important să păstrați și să caracterizați complet probele din studiile timpurii pentru testarea alăturată în timpul extinderii, transferului de site sau schimbărilor de metodă. Deoarece procesele de fabricație și testele de potență se pot schimba în timpul dezvoltării, monitorizarea și controlul acestora este crucial pentru a se asigura că produsul final respectă standardele de reglementare pentru siguranța și calitatea substanțelor medicamentoase. Un pas cheie aici este păstrarea unei narațiuni "vii" de comparabilitate.

O problemă recurentă ridicată în LCR a fost că procedurile standard de operare (SOP) nu erau suficiente și că personalul de la fața locului nu avea pregătirea adecvată pentru a face un produs medicamentos consistent și sigur. Pentru a se asigura că un producător poate produce un produs medicamentos sigur și fiabil, FDA dorește dovezi că unitatea de producție este lipsită de riscuri de contaminare, că este o instalație aseptică și că proiectele camerelor curate îndeplinesc standarde riguroase.

Pașii cheie pe care sponsorii îi pot lua includ efectuarea de inspecții simulate de pre-aprobare și asigurarea că personalul este familiarizat cu procedurile standard de operare, în mod ideal folosind un consultant terț pentru a identifica orice probleme și a verifica procedurile standard de operare.

Printre problemele semnalate de FDA s-au numărat faptul că datele de stabilitate în timp real erau rare și că specificațiile nu erau legate de relevanța clinică pentru CQA. Stabilitatea temperaturii este cheia, iar autoritățile de reglementare doresc asigurarea că flacoanele nu se deteriorează și nu contaminează produsul medicamentos.

Pașii recomandați includ generarea timpurie a datelor în timp real, efectuarea cartografierii degradării și stabilirea unei durate de valabilitate intermediare cu un plan de extindere apărabil. FDA dorește ca producătorii să demonstreze în studiile de validare a transportului că containerul menține sterilitatea într-o varietate de circumstanțe. Mai mult, FDA va dori să știe că sponsorul a selectat parteneri logistici terți cu experiență în lanțul frigorific și livrare just-in-time, care pot valida fiecare etapă a rutelor de transport.

FDA se așteaptă ca CQA și parametrii critici de proces (CPP) să fie definiți din timp ca parte a unei strategii de control. Agenția caută un proces de control complet de-a lungul ciclului de viață al producției și ca producătorii să cartografieze orice proces de testare și testare de eliberare care trebuie să aibă loc pentru a se potrivi CQA-urilor.

FDA va verifica controalele de proces ale producătorului și integritatea datelor atunci când inspectează înregistrările și loturile. Deci, producătorii vor trebui să poată demonstra cum au colectat datele și să arate că au o strategie de control riguroasă.

Deși este un eșec, primirea unui CRL nu este o barieră insurmontabilă. Cu toate acestea, deficiențele pot duce la întârzieri care pot obliga dezvoltatorul să solicite o prelungire și să efectueze noi studii costisitoare, cum ar fi efectuarea unui test de stabilitate pe termen lung sau efectuarea de cercetări suplimentare pentru a lega testul de potență de mecanismul de acțiune.

Producătorii își pot reduce riscul de a primi un CRL prin integrarea celor mai bune practici în organizație, inclusiv:

• Stabilirea unei echipe de guvernanță interfuncționale pentru a revizui testele și deciziile pe tot parcursul procesului de dezvoltare și comercializare.
• Implicarea FDA încă din timp pentru consultanță științifică și prin valorificarea inițiativelor precum programul pilot Support for clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics (START) sau alte căi de reglementare menite să stimuleze comunicarea. Participați la aceste întâlniri cu întrebări specifice și demonstrați cunoștințe despre îndrumările relevante.
• Vorbind cu lideri de opinie cheie, care pot oferi perspective diferite într-o anumită categorie terapeutică și consultând experți terți care pot ajuta dezvoltatorii să stabilească planuri cuprinzătoare pentru a monitoriza și gestiona modificările proceselor.

Prin implementarea unei planificări proactive și a celor mai bune practici dovedite, producătorii pot economisi timp și resurse și se pot pune pe calea succesului.

 

Disclaimer:

Opiniile exprimate în acest articol aparțin exclusiv autorilor și se bazează pe informațiile disponibile public de la FDA descrise mai sus, precum și pe expertiza proprie a autorilor. Opinia exprimată nu constituie consultanță juridică, iar Cencora, Inc. încurajează insistent cititorii să revizuiască informațiile disponibile legate de subiectele discutate și să se bazeze pe propria experiență și expertiză în luarea deciziilor legate de acestea.

Despre autori

Louis Cicchini, Ph.D., este Director al Departamentului de Afaceri Științifice pentru Terapia Celulelor și Genelor (CGT) la Cencora. Este specializat în planificarea strategică pentru terapii avansate, concentrându-se pe dezvoltarea și implementarea strategiilor de comercializare interfuncționale care îmbunătățesc accesul la CGT.

Michael Day, Ph.D., este director senior pentru Strategia de reglementare și CMC la Cencora. Mike aduce peste 25 de ani de experiență în domeniul reglementărilor, CMC și al calității, inclusiv interacțiuni directe cu FDA privind CRL-urile și trimiterile BLA în terapiile celulare și genice.

Pentru a afla mai multe, vizitați https://www.cencora.com/specialties/cell-and-gene-therapy