Wie Zell- und Gentherapieentwickler das Risiko eines vollständigen Antwortschreibens der FDA mit proaktiven CMC-Strategien verringern können

Das Wachstum von Zell- und Gentherapien (CGTs) hat das Gesundheitswesen sowohl vielversprechend als auch komplexer gemacht. Während diese Produkte die Patientenversorgung verändern, stellen CGTs Unternehmen und Gesundheitsbehörden vor neue und dynamische regulatorische Herausforderungen, insbesondere in Bezug auf Chemie, Herstellung und Kontrollen (Chemistry, Manufacturing and Controls, CMC).

Diese Probleme wurden kürzlich unterstrichen, als die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) mehr als 200 vollständige Antwortschreiben (CRLs) veröffentlichte, die zwischen 2002 und 2024 für Produkte ausgestellt wurden, die seitdem zugelassen wurden. Mit der Veröffentlichung der CRLs möchte die FDA Entwicklern, die neue Anträge einreichen, helfen, aus Fehlern anderer zu lernen.

Von den von der FDA zugelassenen CGTs, die derzeit auf dem Markt sind, hatten mindestens 10 zu einem bestimmten Zeitpunkt eine CRL erhalten - alle unter Berufung auf CMC-Bedenken. CGTs verwenden komplexe Biologika, sowohl bei der Herstellung als auch im Endprodukt, was sie von Natur aus variabel macht. Wenn Wirksamkeit, Vergleichbarkeit, Stabilität oder Herstellungsbereitschaft nicht kugelsicher sind, stellt die FDA in Frage, ob spätere Chargen wirklich mit den Chargen übereinstimmen, die einen klinischen Nutzen gezeigt haben. Die Messlatte liegt hoch, da geringfügige Änderungen im Prozess große Auswirkungen auf die Produktleistung und -sicherheit haben können.

Die CRLs identifizieren mehrere wichtige Qualitätsprobleme, die bei der Überprüfung von Zulassungsanträgen für Biologika (BLAs) festgestellt wurden.

Dies ist eine Messung, die verwendet werden kann, um das Endprodukt mit der klinischen Wirkung oder dem therapeutischen Nutzen zu korrelieren.

Einige Aufrufe in den CRLs kamen zu dem Schluss, dass der vom Entwickler verwendete Biomarker nicht definitiv mit dem Ergebnis in Verbindung gebracht werden kann, was der Fall wäre, wenn der Wirkmechanismus nicht gut definiert ist. Die FDA hat auch wiederholt auf Wirksamkeitstests hingewiesen, die den Wirkmechanismus des Produkts nicht angemessen widerspiegeln oder die auf veralteten Methoden ohne angemessene Überbrückung beruhen. Ein weiteres Problem, das in mehreren Fällen aufgeworfen wurde, war, dass die entwickelten Assays mit einer früheren Iteration des Arzneimittels erstellt wurden, was ein legitimes Vergleichbarkeitsproblem unterstreicht.

Entwickler können das Risiko von Verzögerungen verringern und Produktqualitätstests an die gesetzlichen Erwartungen anpassen, indem sie kritische Qualitätsattribute (CQAs) für die Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität eines Produkts identifizieren. Zum Beispiel kann eine Potenz-CQA – die während der komprimierten Zeiträume eines kommerziellen Programms messbar, skalierbar und angemessen zu beurteilen sein sollte – dazu beitragen, sicherzustellen, dass das Endprodukt konsistent hergestellt wird.

Dies bezieht sich auf Daten vor oder nach dem Wechsel beim Skalieren, Übertragen von Standorten oder Ändern von Materialien. Die Aufsichtsbehörden wollen wissen, ob eine frühere Iteration des Arzneimittels mit der aktuellen Iteration vergleichbar ist. Dies ist nicht nur über Studienphasen hinweg relevant. Die Hersteller sollten auch in der Lage sein, eine konsistente Arzneimittelproduktion an allen vorgeschlagenen Produktionsstandorten nachzuweisen.

Ein weiteres häufiges Problem, das in CRLs festgestellt wird, ist die unzureichende Brücke zwischen klinischem und kommerziellem Material, bei dem die Sponsoren nicht nachweisen konnten, dass spätere oder vergrößerte Chargen wirklich repräsentativ für das Material sind, das in zulassungsrelevanten Studien verwendet wird.

Sponsoren können Bedenken hinsichtlich der Vergleichbarkeit ausräumen, indem sie sicherstellen, dass jeder ausgewählte Produktionsstandort mehrere konforme Chargen produziert hat. Darüber hinaus ist es wichtig, Proben aus frühen Studien für Side-by-Side-Tests während des Scale-ups, des Standorttransfers oder von Methodenänderungen aufzubewahren und vollständig zu charakterisieren. Da sich Herstellungsprozesse und Wirksamkeitstests während der Entwicklung ändern können, ist ihre Überwachung und Kontrolle entscheidend, um sicherzustellen, dass das Endprodukt die gesetzlichen Standards für die Sicherheit und Qualität von Arzneimittelsubstanzen erfüllt. Ein wichtiger Schritt besteht darin, ein "lebendiges" Vergleichbarkeitsnarrativ beizubehalten.

Ein wiederkehrendes Problem, das in den CRLs angesprochen wurde, war, dass die Standardarbeitsanweisungen (SOPs) nicht ausreichend waren und dass das Personal vor Ort nicht angemessen geschult war, um ein konsistentes und sicheres Arzneimittel herzustellen. Um sicherzustellen, dass ein Hersteller ein sicheres und zuverlässiges Arzneimittel herstellen kann, möchte die FDA den Nachweis, dass die Produktionsstätte frei von Kontaminationsrisiken ist, dass es sich um eine aseptische Anlage handelt und dass die Reinraumdesigns strengen Standards entsprechen.

Zu den wichtigsten Schritten, die Sponsoren unternehmen können, gehören die Durchführung von Scheininspektionen vor der Genehmigung und die Sicherstellung, dass die Mitarbeiter mit den SOPs vertraut sind, idealerweise mit einem externen Berater, um Probleme zu identifizieren und SOPs zu überprüfen.

Zu den von der FDA gemeldeten Problemen gehörten, dass die Echtzeit-Stabilitätsdaten spärlich waren und dass die Spezifikationen nicht an klinisch relevante CQAs gebunden waren. Temperaturstabilität ist der Schlüssel, und die Aufsichtsbehörden wollen sicher sein, dass sich die Fläschchen nicht verschlechtern und das Arzneimittel kontaminieren.

Zu den empfohlenen Schritten gehören die frühzeitige Generierung von Echtzeitdaten, die Durchführung von Degradationskartierungen und die Festlegung einer vorläufigen Haltbarkeit mit einem vertretbaren Erweiterungsplan. Die FDA möchte, dass die Hersteller in Versandvalidierungsstudien nachweisen, dass der Behälter unter verschiedenen Umständen steril bleibt. Darüber hinaus möchte die FDA wissen, dass der Sponsor externe Logistikpartner mit Kühlketten- und Just-in-Time-Liefererfahrung ausgewählt hat, die jeden Abschnitt der Versandrouten validieren können.

Die FDA erwartet, dass CQAs und kritische Prozessparameter (CPPs) im Rahmen einer Kontrollstrategie frühzeitig definiert werden. Die Behörde sucht nach einem vollständigen Kontrollprozess über den gesamten Produktionslebenszyklus und nach Herstellern, um alle Prozesstests und Freigabetests abzubilden, die stattfinden müssen, um die CQAs anzupassen.

Die FDA wird die Prozesskontrollen und die Datenintegrität des Herstellers überprüfen, wenn sie Aufzeichnungen und Chargen inspizieren. Die Hersteller müssen also nachweisen können, wie sie die Daten gesammelt haben, und nachweisen können, dass sie über eine strenge Kontrollstrategie verfügen.

Obwohl es ein Rückschlag ist, ist der Erhalt einer CRL kein unüberwindbares Hindernis. Dennoch können Mängel zu Verzögerungen führen, die den Entwickler dazu zwingen können, eine Verlängerung zu beantragen und kostspielige neue Studien durchzuführen, wie z. B. die Durchführung eines Langzeitstabilitätstests oder weitere Forschungen, um den Wirksamkeitstest mit dem Wirkmechanismus in Verbindung zu bringen.

Hersteller können ihr Risiko, eine CRL zu erhalten, verringern, indem sie Best Practices in der Organisation verankern, darunter:

• Einrichtung eines funktionsübergreifenden Governance-Teams zur Überprüfung von Analyseergebnissen und Entscheidungen während des gesamten Entwicklungs- und Kommerzialisierungsprozesses.
• Frühzeitige Zusammenarbeit mit der FDA, um wissenschaftliche Beratung einzuholen und Initiativen wie das Pilotprogramm zur Unterstützung klinischer Studien zur Förderung der Therapeutika für seltene Krankheiten (START) oder andere regulatorische Wege zur Förderung der Kommunikation zu nutzen. Gehen Sie mit spezifischen Fragen in diese Besprechungen und weisen Sie Kenntnisse der relevanten Leitlinien nach.
• Sprechen Sie mit wichtigen Meinungsführern, die unterschiedliche Perspektiven in einer bestimmten therapeutischen Kategorie anbieten können, und konsultieren Sie externe Experten, die Entwicklern helfen können, umfassende Pläne zur Überwachung und Verwaltung von Prozessänderungen zu erstellen.

Durch die Implementierung proaktiver Planung und bewährter Best Practices können Hersteller Zeit und Ressourcen sparen und sich auf den Weg zum Erfolg begeben.

 

Verzichtserklärung:

Die in diesem Artikel geäußerten Meinungen sind ausschließlich die der Autoren und stützen sich auf öffentlich zugängliche Informationen der FDA sowie auf die eigene Expertise der Autoren. Die geäußerte Ansicht stellt keine Rechtsberatung dar, und Cencora, Inc. empfiehlt den Lesern dringend, die verfügbaren Informationen zu den behandelten Themen zu überprüfen und sich bei diesbezüglichen Entscheidungen auf ihre eigene Erfahrung und ihr Fachwissen zu verlassen.

Über die Autoren

Louis Cicchini, Ph.D., ist Direktor für wissenschaftliche Angelegenheiten für Zell- und Gentherapie (CGT) bei Cencora. Er ist spezialisiert auf die strategische Planung für neue Therapien und konzentriert sich auf die Entwicklung und Umsetzung funktionsübergreifender Kommerzialisierungsstrategien, die den Zugang zu CGTs verbessern.

Michael Day, Ph.D., ist Senior Director of Regulatory Strategy und CMC bei Cencora. Mike verfügt über mehr als 25 Jahre Erfahrung in den Bereichen Zulassung, CMC und Qualität, einschließlich direkter Interaktionen mit der FDA bei CRLs und BLA-Einreichungen in Zell- und Gentherapien.

Um mehr zu erfahren, besuchen Sie bitte https://www.cencora.com/specialties/cell-and-gene-therapy