In che modo gli sviluppatori di terapie cellulari e geniche possono ridurre il rischio di lettere di risposta complete della FDA con strategie CMC proattive

L'aumento delle terapie cellulari e geniche (CGT) ha portato sia promesse che complessità nell'assistenza sanitaria. Mentre questi prodotti stanno trasformando la cura del paziente, le CGT presentano nuove e dinamiche sfide normative per le aziende e le autorità sanitarie, in particolare quando si tratta di chimica, produzione e controlli (CMC).

Questi problemi sono stati sottolineati di recente quando la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha pubblicato più di 200 lettere di risposta completa (CRL) emesse tra il 2002 e il 2024 per prodotti che da allora sono stati approvati. Nel pubblicare i CRL, l'obiettivo della FDA è aiutare gli sviluppatori che presentano nuove domande a imparare dagli errori commessi da altri.

Delle CGT approvate dalla FDA attualmente sul mercato, almeno 10 avevano a un certo punto ricevuto un CRL, che citava tutte preoccupazioni CMC. Le CGT utilizzano sostanze biologiche complesse, sia nella produzione che nel prodotto farmaceutico finale, il che le rende intrinsecamente variabili. Se la potenza, la comparabilità, la stabilità o la prontezza di produzione non sono a prova di proiettile, la FDA si chiede se i lotti successivi corrispondano veramente ai lotti che hanno dimostrato il beneficio clinico. L'asticella è alta perché piccoli cambiamenti nel processo possono avere effetti importanti sulle prestazioni e sulla sicurezza del prodotto.

I CRL identificano diversi importanti problemi di qualità riscontrati durante le revisioni delle domande di licenza di farmaci biologici (BLA).

Si tratta di una misura che può essere utilizzata per correlare il prodotto farmaceutico finale all'effetto clinico o ai benefici terapeutici.

Alcuni richiami nei CRL hanno concluso che il biomarcatore utilizzato dallo sviluppatore non poteva essere definitivamente collegato all'esito, cosa che si verificherebbe se il meccanismo d'azione non fosse ben definito. La FDA ha anche ripetutamente segnalato i test di potenza che non riflettono adeguatamente il meccanismo d'azione del prodotto o che si basano su metodi legacy senza un ponte appropriato. Un'altra questione sollevata in diversi casi è stata che i test sviluppati sono stati stabiliti utilizzando una precedente iterazione del prodotto farmaceutico, evidenziando un legittimo problema di comparabilità.

Gli sviluppatori possono ridurre il rischio di ritardi e allineare i test di qualità del prodotto alle aspettative normative identificando gli attributi di qualità critici (CQA) per la sicurezza, l'efficacia e la qualità di un prodotto. Ad esempio, un CQA di potenza, che dovrebbe essere misurabile, scalabile e ragionevole da valutare durante le tempistiche compresse di un programma commerciale, può aiutare a garantire che il prodotto finale sia fabbricato in modo coerente.

Questo si riferisce ai dati pre o post-modifica durante il ridimensionamento, il trasferimento di siti o la modifica dei materiali. Le autorità di regolamentazione vogliono sapere che una precedente iterazione del prodotto farmaceutico è paragonabile all'iterazione attuale. Questo non è rilevante solo nelle fasi di studio. I produttori dovrebbero anche essere in grado di dimostrare una produzione costante di prodotti farmaceutici in tutti i siti di produzione proposti.

Un'altra preoccupazione frequente rilevata nei CRL è l'inadeguato collegamento tra materiale clinico e commerciale, in cui gli sponsor non sono riusciti a dimostrare che i lotti in fase successiva o su larga scala fossero veramente rappresentativi del materiale utilizzato negli studi registrativi.

Gli sponsor possono affrontare i problemi di comparabilità assicurando che ogni sito di produzione scelto abbia prodotto più lotti conformi. Inoltre, è importante conservare e caratterizzare completamente i campioni delle prime prove per i test fianco a fianco durante lo scale-up, il trasferimento del sito o le modifiche al metodo. Poiché i processi di produzione e i saggi di potenza possono cambiare durante lo sviluppo, monitorarli e controllarli è fondamentale per garantire che il prodotto finale soddisfi gli standard normativi per la sicurezza e la qualità delle sostanze farmaceutiche. Un passo fondamentale qui è mantenere una narrativa di comparabilità "viva".

Un problema ricorrente sollevato nei CRL era che le procedure operative standard (SOP) non erano sufficienti e che il personale in loco non aveva una formazione adeguata per realizzare un prodotto farmaceutico coerente e sicuro. Per garantire che un produttore possa produrre un prodotto farmaceutico sicuro e affidabile, la FDA vuole prove che l'impianto di produzione sia privo di rischi di contaminazione, che sia un impianto asettico e che i progetti delle camere bianche soddisfino standard rigorosi.

I passaggi chiave che gli sponsor possono intraprendere includono la conduzione di finte ispezioni pre-approvazione e la garanzia che il personale abbia familiarità con le SOP, idealmente utilizzando un consulente di terze parti per identificare eventuali problemi e controllare le SOP.

Tra i problemi segnalati dalla FDA c'erano che i dati di stabilità in tempo reale erano scarsi e che le specifiche non erano legate a clinicamente rilevanti per i CQA. La stabilità della temperatura è fondamentale e le autorità di regolamentazione vogliono la certezza che le fiale non si deteriorino e contaminino il prodotto farmaceutico.

I passaggi consigliati includono la generazione anticipata di dati in tempo reale, l'esecuzione della mappatura del degrado e l'impostazione di una durata di conservazione provvisoria con un piano di estensione difendibile. La FDA vuole che i produttori dimostrino negli studi di convalida delle spedizioni che il contenitore mantiene la sterilità in una varietà di circostanze. Inoltre, la FDA vorrà sapere che lo sponsor ha selezionato partner logistici di terze parti con esperienza nella catena del freddo e nelle consegne just-in-time in grado di convalidare ogni tratta dei percorsi di spedizione.

La FDA prevede che i CQA e i parametri critici di processo (CPP) siano definiti precocemente come parte di una strategia di controllo. L'agenzia è alla ricerca di un processo di controllo completo durante l'intero ciclo di vita della produzione e che i produttori possano mappare tutti i test di processo e di rilascio che devono essere eseguiti per adattarsi ai CQA.

La FDA controllerà i controlli di processo e l'integrità dei dati del produttore durante l'ispezione di registri e lotti. Pertanto, i produttori dovranno essere in grado di dimostrare come hanno raccolto i dati e dimostrare di disporre di una rigorosa strategia di controllo.

Sebbene sia una battuta d'arresto, ricevere un CRL non è una barriera insormontabile. Tuttavia, le carenze possono comportare ritardi che possono richiedere allo sviluppatore di richiedere un'estensione e condurre nuovi studi costosi, come la conduzione di un test di stabilità a lungo termine o ulteriori ricerche per collegare il test di potenza al meccanismo d'azione.

I produttori possono ridurre il rischio di ricevere un CRL incorporando le best practice nell'organizzazione, tra cui:

• Istituzione di un team di governance interfunzionale per la revisione di saggi e decisioni durante l'intero processo di sviluppo e commercializzazione.
• Collaborare tempestivamente con la FDA per ottenere consulenza scientifica e sfruttare iniziative come il programma pilota Support for clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics (START) o altri percorsi normativi volti a potenziare la comunicazione. Partecipa a queste riunioni con domande specifiche e dimostra di conoscere le linee guida pertinenti.
• Parlare con i principali opinion leader, che possono offrire prospettive diverse in una specifica categoria terapeutica, e consultare esperti di terze parti che possono aiutare gli sviluppatori a stabilire piani completi per monitorare e gestire le modifiche ai processi.

Implementando una pianificazione proattiva e best practice comprovate, i produttori possono risparmiare tempo e risorse e avviarsi sulla strada del successo.

 

Disconoscimento:

Le opinioni espresse in questo articolo sono esclusivamente quelle degli autori e si basano sulle informazioni pubblicamente disponibili della FDA sopra descritte, nonché sull'esperienza degli autori. Il punto di vista espresso non costituisce una consulenza legale e Cencora, Inc. incoraggia vivamente i lettori a rivedere le informazioni disponibili relative agli argomenti discussi e a fare affidamento sulla propria esperienza e competenza nel prendere decisioni correlate.

Informazioni sugli autori

Louis Cicchini, Ph.D., è Direttore degli affari scientifici per la terapia cellulare e genica (CGT) presso Cencora. È specializzato in pianificazione strategica per terapie avanzate, concentrandosi sullo sviluppo e l'implementazione di strategie di commercializzazione interfunzionali che migliorano l'accesso alle CGT.

Michael Day, Ph.D., è Direttore senior della strategia normativa e CMC di Cencora. Mike vanta oltre 25 anni di esperienza in ambito normativo, CMC e di qualità, comprese le interazioni dirette con la FDA su richieste di LCR e BLA nelle terapie cellulari e geniche.

Per saperne di più, visita https://www.cencora.com/specialties/cell-and-gene-therapy