Perché la CMC è un punto critico chiave per le terapie cellulari e geniche e come soddisfare le aspettative della FDA

CMC è un ostacolo particolare per le CGT perché i processi e la produzione sono intrinsecamente complessi. Ciò rappresenta una sfida per gli sviluppatori per diversi motivi.  

A differenza dei prodotti farmaceutici più tradizionali, le CGT utilizzano sostanze biologiche complesse che sono intrinsecamente variabili e difficili da controllare. Si consideri, ad esempio, che il materiale di partenza per una terapia autologa è diverso per ogni lotto perché ogni paziente è geneticamente unico e le cellule raccolte per la terapia hanno subito trattamenti diversi come la chemioterapia, la radioterapia e l'immunoterapia. La produzione di vettori virali, che vengono utilizzati come strumenti o come terapia stessa, si basa su sistemi biologici intrinsecamente variabili, piuttosto che su reazioni chimiche controllate come piccole molecole. Con le CGT, ogni farmaco ha un processo di produzione unico che è high-touch e, come tale, è soggetto a sfide di qualità e riproducibilità e aperto all'errore umano. Le CGT utilizzano anche strumenti e materiali che potrebbero non aver mai fatto parte di un flusso di lavoro GMP prima o potrebbero non essere mai stati esaminati ai sensi delle normative CMC, quindi i precedenti o gli esempi a cui attingere sono limitati.  

Ulteriori sfide sono poste semplicemente dalle dimensioni degli sviluppatori di CGT, che spesso sono piccole aziende biotecnologiche che forse non hanno le competenze interne per gestire questi processi complessi e potrebbero non sapere dove trovare tali informazioni. Inoltre, il denaro può essere un ostacolo e il costo dell'esecuzione di studi per soddisfare procedure e standard rigorosi può essere elevato.  

Tuttavia, è fondamentale che gli sviluppatori garantiscano che la loro potenza, comparabilità, stabilità e processi di produzione siano a tenuta stagna, poiché piccole modifiche potrebbero avere un effetto negativo sulle prestazioni e sulla sicurezza del prodotto. La chiave del successo è un'allocazione efficace delle risorse e una comunicazione proattiva.  

Nella nostra esperienza con gli sviluppatori di CGT, si verificano diversi problemi CMC ricorrenti.

Potenza e analisi

La potenza è una misura utilizzata per correlare il prodotto farmaceutico finale all'effetto clinico o ai benefici terapeutici. Ciò significa che ogni lotto deve superare un test di potenza prima di andare dal paziente. Si consideri il caso di un prodotto autologo in un lotto e in una dose rispetto a una compressa per il mal di testa ampiamente utilizzata, prodotta in milioni di dosi per lotto e distribuita a livello globale a temperatura ambiente. Un test di potenza è sufficiente per decine di milioni di dosi della compressa per il mal di testa, ma ogni dose di terapia cellulare autologa deve essere testata individualmente per la potenza. Le differenze di complessità e costo in questo esempio sono significative. 
Una domanda chiave a cui gli sviluppatori devono rispondere è se il determinante della potenza sia chiaramente legato al meccanismo d'azione (MoA). Alcuni problemi che abbiamo osservato sono che il biomarcatore che lo sviluppatore ha deciso di utilizzare non poteva essere definitivamente collegato al risultato. Se il MoA non è ben definito, è estremamente difficile correlarlo al risultato.  
Un altro problema che può sorgere è dove i marcatori di potenza scelti e i test sviluppati sono stati stabiliti utilizzando una precedente iterazione del prodotto farmaceutico. Questo si riduce alla potenza e alla comparabilità. Come è stato progettato il test di potenza e questo è in linea con il prodotto farmaceutico proposto? Le autorità di regolamentazione vogliono anche che gli sviluppatori dimostrino di poter testare la potenza in modo coerente in diversi siti di produzione. I test di potenza possono essere ad alto contatto, manuali e dotati di un certo livello di soggettività o interpretazione dei dati. La formazione tra i siti per la coerenza è fondamentale. 
In alcuni casi, il test di potenza proposto può richiedere molto tempo e potrebbe sovrapporsi al programma di trattamento, il che significa che i test di rilascio e la documentazione non sarebbero completi prima che il paziente riceva il prodotto. La FDA comprende che è necessario pragmatismo con le CGT ed è importante considerare il programma commerciale da una prospettiva olistica. 
Data la natura complessa delle CGT, è quindi fondamentale che gli sviluppatori pensino in modo critico ai test di potenza e a come si svolgeranno a livello commerciale.  

Comparabilità dopo la modifica 

Le modifiche apportate nel corso dello sviluppo clinico o nei processi di produzione possono avere un impatto significativo sulle caratteristiche e sulle prestazioni del prodotto. Le autorità di regolamentazione si aspettano che gli sviluppatori dimostrino la coerenza dei profili di qualità, efficacia e sicurezza tra i^{lotti 5}. Tuttavia, riconoscono anche che questo può essere difficile con le CGT e hanno cercato di fornire agli sviluppatori una guida su come gestire queste sfide³. 

Analogamente alla questione della riproducibilità dei test di potenza, le autorità di regolamentazione vogliono sapere che i lotti tra diversi siti di produzione sono comparabili e che gli sviluppatori possono dimostrare che sono sicuri e coerenti. Quando si ha a che fare con prodotti one-batch-one-dose come le terapie autologhe, che, come notato in precedenza, comportano processi high-touch, è importante che la configurazione, le procedure operative standard (SOP) e la formazione siano esattamente le stesse in ogni sito coinvolto al fine di garantire che i test siano riproducibili e che venga rilasciato solo un prodotto farmaceutico sicuro. Coinvolgere tempestivamente la FDA con un protocollo di comparabilità proposto può fornire flessibilità per future modifiche alla produzione senza richiedere una riconvalida completa. 

La nostra raccomandazione per test di comparabilità dei lotti efficaci è di conservare i campioni degli studi di fase 1 al fine di stabilire i parametri per le fasi successive e stabilire una narrazione di comparabilità durante lo sviluppo. Questi campioni conservati possono anche supportare discussioni ponte nelle fasi successive, in particolare quando le modifiche alla produzione sono inevitabili. Il test di potenza ideale dovrebbe essere quantitativo, collegato direttamente al meccanismo d'azione e confermare la coerenza da lotto a lotto. Poiché i processi di produzione e i saggi di potenza possono cambiare durante lo sviluppo, il monitoraggio e il controllo sono fondamentali per garantire che il prodotto finale soddisfi gli standard normativi per la sicurezza e la qualità delle sostanze farmaceutiche. 

Impianto e prontezza all'ispezione 

Durante lo sviluppo, le aziende raccolgono molti dati, ma la loro integrità dei dati può essere discutibile. Abbiamo visto situazioni in cui ci sono record di batch mancanti o incompleti o conservazione di documenti di dati grezzi incoerenti. Il livello di documentazione per le GMP dal momento in cui le materie prime entrano nel processo al momento in cui un prodotto finale è pronto è spesso molto più completo di quanto non vada nel file effettivo. 

La FDA considera l'integrità dei dati un problema fondamentale di conformità GMP. Se notano alcuni modelli o errori nell'integrità dei dati di uno sviluppatore, potrebbero chiedersi se la struttura stia operando secondo le GMP e potrebbero quindi rappresentare un rischio per il prodotto farmaceutico dello sviluppatore, così come per qualsiasi altro prodotto realizzato in quella struttura.  

Qualsiasi sito che produce CGT è quindi attentamente esaminato per garantire che sia privo di rischi di contaminazione, che sia un impianto asettico e che i progetti delle camere bianche soddisfino standard rigorosi. Gli ispettori valuteranno se le SOP sono sufficienti e se il personale è stato adeguatamente formato.  

Vale la pena notare che molti sviluppatori di terapie cellulari e geniche lavorano con un partner di produzione e dipendono dal fatto che tale partner abbia le giuste competenze e sia pronto per l'ispezione. È qui che sarebbe utile avere un consulente di terze parti in grado di valutare le organizzazioni di sviluppo e produzione a contratto (CDMO) per conto di uno sviluppatore: Questo CDMO può garantire la prontezza all'ispezione? Dispongono di procedure SOP e di documentazione adeguate? Il loro personale è adeguatamente formato?  

Specifiche di stabilità e sterilità 

L'analisi dei CRL emessi dalla FDA mostra una certa sovrapposizione tra problemi di stabilità e sterilità. 

La FDA ha evidenziato alcune preoccupazioni con i dati di stabilità in tempo reale, notando in diversi CRL che i dati erano scarsi e non erano legati agli attributi critici di qualità (CQA) rilevanti. Garantire la stabilità della temperatura è fondamentale, in particolare per le CGT, che sono altamente sensibili alla temperatura. Le azioni suggerite prevedono la raccolta di dati in tempo reale fin dall'inizio, la mappatura del degrado e la definizione di una durata di conservazione provvisoria insieme a una strategia di estensione giustificabile.  

La FDA richiede ai produttori di dimostrare attraverso studi di convalida della spedizione che il contenitore preserva la sterilità in diverse condizioni e che vengono messi in atto controlli sufficienti della temperatura. Mentre al di là del regno dell'approvazione della FDA, gli sponsor dovrebbero anche considerare se il sito di cura può gestire questi prodotti in un modo che non influisca sulla loro stabilità. È importante considerare l'intero percorso del prodotto da una prospettiva olistica quando si costruisce la strategia. 

Inoltre, la FDA si aspetta che gli sponsor scelgano fornitori di logistica di terze parti con esperienza nella gestione della catena del freddo e nella consegna just-in-time, in grado di convalidare ogni segmento del processo di spedizione. Come hanno dimostrato recenti CRL, i fallimenti di convalida delle spedizioni si manifestano più frequentemente con le CGT, non solo per la sterilità, ma anche per un'adeguata giustificazione della chiusura dei contenitori e una tracciabilità incompleta della catena del freddo. Gli CRL della FDA dal 2023 e nel 2025 citano ripetutamente la chiusura dei contenitori e i fallimenti di convalida della catena del freddo, sottolineandoli come punti di pressione normativa attivi. 

Strategia di controllo 

Troppo spesso, gli sviluppatori di CGT si affidano ai test del prodotto finale piuttosto che al controllo proattivo dei parametri di processo critici (CPP) collegati ai CQA. L'identificazione precoce di CPP e CQA, anche durante la caratterizzazione di queste terapie, contribuisce notevolmente alla definizione della strategia di controllo.   

Una best practice consiste nell'esaminare l'intero processo di controllo dall'inizio alla fine della produzione e mappare dove devono essere eseguiti i test in-process e i test di rilascio per adattarsi a tali CQA. Vale la pena notare che non si tratta solo di soddisfare le aspettative della FDA; Allo stesso modo, è buona scienza mappare chiaramente le parti critiche del processo ed essere in grado di dire perché sono critiche.  

Un'altra best practice è condurre ispezioni simulate o audit normativi. La FDA non solo valuterà il dossier dello sviluppatore, ma controllerà i controlli in corso e condurrà controlli sui dati quando esaminano i registri di un'azienda. Gli ispettori sono sempre più guidati dai dati e qualsiasi lacuna nel controllo o nella documentazione CPP/CQA non solo ritarderà l'approvazione, ma solleverà anche bandiere rosse sull'integrità del prodotto. Il posizionamento dei controlli CPP/CQA all'interno di un quadro di qualità basato sul rischio, come ICH Q9(R1)⁴, può dimostrare conformità proattiva e prontezza all'ispezione. 

Esistono diverse strategie che gli sviluppatori di terapie cellulari e geniche possono adottare per soddisfare i rigorosi requisiti CMC stabiliti dalla FDA e da altre autorità sanitarie.  

Coinvolgi consulenti esterni che comprendano il campo e possano fornire consigli su standard, linee guida e aspettative delle autorità sanitarie. Ci sono molte indicazioni disponibili, ma richiede la conoscenza delle normative e l'esperienza su dove cercare. Avere un partner in grado di individuare le informazioni giuste per gli sviluppatori può essere prezioso.  

La creazione di un team di governance interfunzionale per esaminare i saggi e le decisioni durante l'intero processo di sviluppo e commercializzazione può mitigare i problemi prima che si verifichino. Tale team non dovrebbe includere solo esperti CMC, ma anche esperti traslazionali, statistici – in effetti, chiunque sia coinvolto nel saggio, anche tangenzialmente. Chiedi a questi esperti di collaborare nelle diverse fasi del prodotto fino alla commercializzazione. 

Questi tipi di collaborazioni interfunzionali stanno diventando sempre più importanti alla luce di iniziative come il Progetto Optimus⁷, che cerca di riformare l'ottimizzazione della dose e la selezione della dose con lo sviluppo di farmaci oncologici. Ciò significa che il test di potenza dovrà essere definito meglio per determinare l'efficacia e la tollerabilità ottimali all'inizio dello sviluppo⁸. Ci aspettiamo che le autorità di regolamentazione rafforzino il loro controllo dei saggi di potenza legati al meccanismo in mezzo alla maggiore enfasi sull'ottimizzazione della dose. Pertanto, avere competenze interfunzionali durante lo sviluppo diventerà ancora più importante.  

Sfruttare i primi pareri scientifici delle autorità di regolamentazione dovrebbe essere un'altra priorità. Uno di questi programmi è il progetto pilota Support for clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics (START) della FDA, che ha avuto un feedback positivo da diversi partecipanti. Durante l'incontro annuale dell'American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) nel maggio 2025, è stato rivelato che i partecipanti al programma pilota START hanno tenuto numerosi incontri di grande impatto con la FDA. Queste comunicazioni hanno contribuito a ridurre significativamente i tempi di sviluppo, anche di diversi anni, grazie a chiari consigli sulla prontezza^{CMC 9}. Questo feedback sottolinea l'importanza della comunicazione, la pietra angolare per affrontare efficacemente i requisiti normativi. 

Le riunioni di tipo C con la FDA e persino le riunioni di tipo D, progettate per concentrarsi su una o due domande, offrono l'opportunità di allinearsi con le autorità di regolamentazione nella fase iniziale. Partecipa a queste riunioni con domande specifiche e mirate e dimostra di conoscere le linee guida pertinenti. Sfortunatamente, gli sviluppatori spesso non sanno cosa chiedere e adottano un approccio dispersivo al coinvolgimento della FDA, il che si traduce inevitabilmente nel non ottenere consigli pertinenti. L'agenzia si concentra sul garantire che gli sviluppatori implementino le migliori pratiche scientifiche, quindi avere un piano chiaro è imperativo e impegnarsi con un esperto di terze parti per esaminare e scegliere le domande specifiche pertinenti da porre aiuterà gli sviluppatori a ottenere i consigli di cui hanno bisogno.  

Oltre a interagire con i consulenti, parla con i principali opinion leader che possono offrire prospettive diverse in una specifica categoria terapeutica. 

Le autorità di regolamentazione sono ansiose di sostenere l'innovazione. Vogliono aiutare gli sviluppatori a portare terapie che cambiano e salvano la vita ai pazienti e comprendono l'enorme potenziale delle CGT. Una pianificazione adeguata, una comprensione approfondita dei requisiti CMC e dei potenziali problemi che una CGT potrebbe dover affrontare e un impegno proattivo con esperti e autorità di regolamentazione aiuteranno gli sviluppatori a mitigare i problemi CMC che si verificano spesso, limitare il rischio di ricevere un CRL e semplificare il processo di sviluppo.  

Per saperne di più su come migliorare la qualità della produzione e ridurre il rischio normativo per le CGT, registrati qui per partecipare al prossimo webinar di Cencora.

Louis Cicchini, Ph.D., è Direttore degli affari scientifici per la terapia cellulare e genica (CGT) presso Cencora. È specializzato in pianificazione strategica per terapie avanzate, concentrandosi sullo sviluppo e l'implementazione di strategie di commercializzazione interfunzionali che migliorano l'accesso alle CGT. 

Michael Day, Ph.D., è Direttore senior della strategia normativa e CMC di Cencora. Mike vanta oltre 25 anni di esperienza in ambito normativo, CMC e di qualità, comprese le interazioni dirette con la FDA su richieste di LCR e BLA nelle terapie cellulari e geniche.