Comment les développeurs de thérapies cellulaires et géniques peuvent réduire le risque de FDA Lettres de réponse complètes grâce à des stratégies CMC proactives

La croissance des thérapies cellulaires et géniques (TCG) a apporté à la fois promesse et complexité aux soins de santé. Alors que ces produits transforment les soins aux patients, les CGT présentent de nouveaux défis réglementaires dynamiques pour les entreprises et les autorités sanitaires, en particulier en ce qui concerne la chimie, la fabrication et les contrôles (CMC).

Ces problèmes ont été soulignés récemment lorsque la Food and Drug Administration (FDA) américaine a publié plus de 200 lettres de réponse complètes (CRL) qui avaient été émises entre 2002 et 2024 pour des produits qui ont depuis été approuvés. En publiant les CRL, l’objectif de la FDA est d’aider les développeurs qui soumettent de nouvelles demandes à apprendre des erreurs commises par d’autres.

Parmi les CGT approuvés par la FDA actuellement sur le marché, au moins 10 avaient à un moment donné reçu une CRL – qui citaient tous des préoccupations CMC. Les CGT utilisent des produits biologiques complexes, à la fois dans la fabrication et dans le produit pharmaceutique final, ce qui les rend intrinsèquement variables. Si la puissance, la comparabilité, la stabilité ou la préparation à la fabrication ne sont pas à toute épreuve, la FDA se demande si les lots ultérieurs correspondent vraiment aux lots qui ont démontré un bénéfice clinique. La barre est haute car des changements mineurs dans le processus peuvent avoir des effets majeurs sur les performances et la sécurité du produit.

Les LCR identifient plusieurs problèmes de qualité majeurs relevés lors de l’examen des demandes de licence de produits biologiques (BLA).

Il s’agit d’une mesure qui peut être utilisée pour corréler le produit pharmaceutique final à l’effet clinique ou aux avantages thérapeutiques.

Certains appels dans les CRL ont conclu que le biomarqueur utilisé par le développeur ne pouvait pas être définitivement lié au résultat, ce qui se produirait si le mécanisme d’action n’était pas bien défini. La FDA a également signalé à plusieurs reprises des tests d’activité qui ne reflètent pas adéquatement le mécanisme d’action du produit ou qui reposent sur des méthodes héritées sans pontage approprié. Un autre problème soulevé dans plusieurs cas était que les tests qui ont été développés ont été établis à l’aide d’une itération précédente du produit pharmaceutique, ce qui met en évidence une préoccupation légitime en matière de comparabilité.

Les développeurs peuvent réduire le risque de retards et aligner les tests de qualité des produits sur les attentes réglementaires en identifiant les attributs de qualité critiques (CQA) pour la sécurité, l’efficacité et la qualité d’un produit. Par exemple, un CQA de puissance - qui doit être mesurable, évolutif et raisonnable à évaluer pendant les délais serrés d’un programme commercial - peut aider à garantir que le produit final est fabriqué de manière cohérente.

Il s’agit des données avant ou après la modification lors de la mise à l’échelle, du transfert de sites ou du changement de matériaux. Les organismes de réglementation veulent savoir qu’une itération précédente du produit pharmaceutique est comparable à l’itération actuelle. Cela n’est pas seulement pertinent pour toutes les phases de l’étude. Les fabricants devraient également être en mesure de démontrer une production uniforme de produits pharmaceutiques sur tous les sites de fabrication proposés.

Une autre préoccupation fréquemment notée dans les LCR est l’inadéquation des liens entre le matériel clinique et commercial, où les promoteurs n’ont pas réussi à démontrer que les lots de stade ultérieur ou à grande échelle étaient vraiment représentatifs du matériel utilisé dans les essais pivots.

Les promoteurs peuvent répondre aux problèmes de comparabilité en s’assurant que chaque site de fabrication choisi a produit plusieurs lots conformes. De plus, il est important de conserver et de caractériser complètement les échantillons des premiers essais pour des tests côte à côte lors de la mise à l’échelle, du transfert de site ou des changements de méthode. Étant donné que les processus de fabrication et les tests d’activité peuvent changer au cours du développement, leur surveillance et leur contrôle sont essentiels pour s’assurer que le produit final répond aux normes réglementaires en matière de sécurité et de qualité des substances médicamenteuses. Une étape clé ici est de maintenir un récit de comparabilité « vivant ».

Un problème récurrent soulevé dans les LCR était que les procédures opérationnelles normalisées (PON) n’étaient pas suffisantes et que le personnel sur place n’avait pas reçu la formation adéquate pour fabriquer un produit pharmaceutique uniforme et sûr. Pour s’assurer qu’un fabricant peut produire un produit pharmaceutique sûr et fiable, la FDA veut des preuves que l’installation de fabrication est exempte de risques de contamination, qu’il s’agit d’une installation aseptique et que les conceptions de salles blanches répondent à des normes rigoureuses.

Les principales mesures que les promoteurs peuvent prendre comprennent la réalisation d’inspections préalables à l’approbation simulées et la vérification que le personnel connaît les procédures, idéalement en faisant appel à un consultant tiers pour identifier tout problème et vérifier les procédures.

Parmi les problèmes signalés par la FDA, il y avait le fait que les données de stabilité en temps réel étaient rares et que les spécifications n’étaient pas liées à la pertinence clinique des AQC. La stabilité de la température est essentielle et les régulateurs veulent avoir l’assurance que les flacons ne se détériorent pas et ne contaminent pas le produit pharmaceutique.

Les étapes recommandées comprennent la génération précoce de données en temps réel, la cartographie de la dégradation et la définition d’une durée de conservation provisoire avec un plan d’extension défendable. La FDA veut que les fabricants démontrent dans des études de validation d’expédition que le conteneur maintient la stérilité dans diverses circonstances. De plus, la FDA voudra savoir que le promoteur a sélectionné des partenaires logistiques tiers ayant une expérience de la chaîne du froid et de la livraison juste à temps qui peuvent valider chaque étape des itinéraires d’expédition.

La FDA s’attend à ce que les CQA et les paramètres de processus critiques (CPP) soient définis tôt dans le cadre d’une stratégie de contrôle. L’agence recherche un processus de contrôle complet tout au long du cycle de vie de la production et pour les fabricants de cartographier tous les tests de processus et les tests de libération qui doivent avoir lieu pour s’adapter aux CQA.

La FDA vérifiera les contrôles de processus et l’intégrité des données du fabricant lors de l’inspection des dossiers et des lots. Les fabricants devront donc être en mesure de démontrer comment ils ont collecté les données et montrer qu’ils ont mis en place une stratégie de contrôle rigoureuse.

Bien qu’il s’agisse d’un revers, l’obtention d’une CRL n’est pas un obstacle insurmontable. Néanmoins, les lacunes peuvent entraîner des retards qui peuvent obliger le développeur à déposer une demande de prolongation et à mener de nouvelles études coûteuses, telles que la réalisation d’un test de stabilité à long terme ou la réalisation de recherches supplémentaires pour relier le test de puissance au mécanisme d’action.

Les fabricants peuvent réduire leur risque de recevoir une CRL en intégrant les meilleures pratiques dans l’organisation, notamment :

• Mise en place d’une équipe de gouvernance interfonctionnelle chargée d’examiner les tests et les décisions tout au long du processus de développement et de commercialisation.
• S’engager auprès de la FDA dès le début pour obtenir des conseils scientifiques et tirer parti d’initiatives telles que le programme pilote START (Support for clinical trials Advancing Rare Disease Therapeutics), ou d’autres voies réglementaires visant à stimuler la communication. Abordez ces réunions avec des questions spécifiques et démontrez votre connaissance des directives pertinentes.
• Parler avec des leaders d’opinion clés, qui peuvent offrir différentes perspectives dans une catégorie thérapeutique spécifique, et consulter des experts tiers qui peuvent aider les développeurs à établir des plans complets pour surveiller et gérer les changements de processus.

En mettant en œuvre une planification proactive et des meilleures pratiques éprouvées, les fabricants peuvent économiser du temps et des ressources et se mettre sur la voie du succès.

 

Démenti:

Les opinions exprimées dans cet article sont uniquement celles des auteurs et reposent sur des informations accessibles au public de la FDA décrites ci-dessus, ainsi que sur l’expertise des auteurs. Les opinions exprimées ne constituent pas des conseils juridiques et Cencora, Inc. encourage vivement les lecteurs à consulter les informations disponibles relatives aux sujets abordés et à s’appuyer sur leur propre expérience et expertise pour prendre des décisions à cet égard.

À propos des auteurs

Louis Cicchini, Ph.D., est directeur des affaires scientifiques pour la thérapie cellulaire et génique (TCG) chez Cencora. Il se spécialise dans la planification stratégique des thérapies avancées, en se concentrant sur le développement et la mise en œuvre de stratégies de commercialisation interfonctionnelles qui améliorent l’accès aux CGT.

Michael Day, Ph.D., est directeur principal de la stratégie réglementaire et du CMC chez Cencora. Mike apporte plus de 25 ans d’expérience dans les domaines de la réglementation, de la CMC et de la qualité, y compris des interactions directes avec la FDA sur les CRL et les soumissions BLA dans les thérapies cellulaires et géniques.

Pour en savoir plus, rendez-vous sur https://www.cencora.com/specialties/cell-and-gene-therapy