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Méta-régression réseau multiniveau : Un pas en avant dans la synthèse des données probantes sur l’ETS ?
La méta-régression en réseau à plusieurs niveaux est de plus en plus reconnue par les organismes d’ETS comme une méthode pour surmonter les préoccupations soulevées lors de la comparaison d’essais avec différents plans d’étude pour la même intervention et la même indication. La méthode est particulièrement attrayante lorsque les données des essais sont limitées, comme pour les traitements de maladies rares
Graphique 1. Réseau de traitement
Problème
Graphique 1. Réseau de traitement
De nombreux traitements ne sont testés que par rapport à un placebo ou à un traitement standard dans leurs essais d’enregistrement et manquent donc de comparaisons directes de l’efficacité par rapport à leurs concurrents. Les comparaisons indirectes des traitements (CTI) sont courantes dans les évaluations des technologies de la santé (ETS) où les essais directs (en particulier sur l’ensemble de la gamme ou du réseau de traitements approuvés pour une maladie donnée) ne sont pas disponibles.
Les données d’essai disponibles pour les ITC peuvent être au niveau des données individuelles au niveau du patient (IPD) ou sous forme de données agrégées (AD), qui sont généralement au niveau du bras de traitement. La méta-analyse en réseau (NMA) est couramment utilisée comme technique ITC pour comparer simultanément plusieurs essais qui partagent un comparateur commun, produisant des effets de traitement relatifs, des classements de traitement et des estimations d’incertitude. La figure 1 montre comment les preuves directes et indirectes peuvent être regroupées dans un réseau pour une intervention (où l’essai pour le traitement A était directement contre le traitement B, mais les essais pour B et C sont indirectement liés car ils étaient tous deux contre un placebo).
Les données d’essai disponibles pour les ITC peuvent être au niveau des données individuelles au niveau du patient (IPD) ou sous forme de données agrégées (AD), qui sont généralement au niveau du bras de traitement. La méta-analyse en réseau (NMA) est couramment utilisée comme technique ITC pour comparer simultanément plusieurs essais qui partagent un comparateur commun, produisant des effets de traitement relatifs, des classements de traitement et des estimations d’incertitude. La figure 1 montre comment les preuves directes et indirectes peuvent être regroupées dans un réseau pour une intervention (où l’essai pour le traitement A était directement contre le traitement B, mais les essais pour B et C sont indirectement liés car ils étaient tous deux contre un placebo).
Graphique 1. Réseau de traitement
Cependant, la NMA n’utilise que la DA et nécessite l’hypothèse que la distribution des covariables de toutes les populations d’essais individuels du réseau est homogène (c.-à-d. des similitudes qui permettront une comparaison équitable et ne mèneront pas à des conclusions très incertaines ou biaisées) ; Un biais surviendra s’il existe une hétérogénéité entre les populations de patients des essais, les plans d’étude, les voies de traitement et la distribution des modificateurs de l’effet du traitement, tels que l’âge, le ou les traitements antérieurs ou la gravité de la maladie. La méta-régression en réseau (RMN) s’appuie sur la NMA et permet d’ajuster les différences entre les études dans les modificateurs de l’effet du traitement (variables qui modifient la force ou la direction de la relation entre le traitement et les résultats) pour un cadre de modélisation de régression.
En utilisant la RMN, les analystes peuvent déterminer si les effets du traitement varient sur le réseau. Cependant, la RMN nécessite toujours la DA, et de telles méthodes d’agrégation ont été critiquées comme étant sujettes à des représentations erronées lorsque les relations observées dans l’étude agrégée ne reflètent pas celles au niveau individuel (agrégation/biais écologique). L’augmentation de la NMA avec des techniques d’ajustement de la population - par exemple, la comparaison indirecte ajustée par appariement (MAIC) et la comparaison simulée du traitement (STC) - peut aider à surmonter le biais d’agrégation et les déséquilibres des covariables. MAIC repondère la PI pour correspondre à la distribution de la MA pour les covariables connues modifiant l’effet du traitement, tandis que le STC ajuste un modèle de régression à la PI pour estimer le résultat de l’essai sur la MA. Ces deux méthodes se limitent à des comparaisons par paires qui ne peuvent pas faire d’évaluations relatives dans un réseau d’interventions et ont des limites dans l’inférence aux populations cibles lorsque celles-ci diffèrent significativement de celles de l’essai index (NICE TSD 18). La méta-régression des réseaux à plusieurs niveaux (RMN-ML) est une approche émergente des TIC qui élargit le cadre de la NMA tout en maintenant les avantages de l’ajustement de la population en permettant l’utilisation simultanée des niveaux de données de la PI (le cas échéant) et de la DA. Cet article examine les mérites de la RMN ML et les situations dans lesquelles la technique pourrait être recommandée pour les CTI utilisés dans les évaluations d’ETS.
Les avantages sociaux
La ML-RMN permet d’ajuster les modificateurs d’effet dans toutes les études, même celles où les PI ne sont pas disponibles, en modélisant les effets du traitement des PI et en intégrant la distribution des covariables pour créer un modèle de réseau probabiliste. En intégrant toutes les données disponibles dans l’ensemble du réseau et en tirant parti de la DPI, la RMN-ML a le potentiel d’accroître la confiance dans la prise de décision en réduisant le biais des modificateurs de l’effet du traitement et en permettant une vue d’ensemble de plusieurs traitements indiqués simultanément. La ML-RMN permet aux analystes de générer des estimations de l’effet du traitement qui s’appliquent à une population cible clairement définie, comme les patients du National Health Service (NHS), plutôt que d’être limitées à une population définie par un seul essai de comparaison. En conséquence, la RMN-ML est reconnue par les agences dans les processus d’ETS et est de plus en plus soutenue par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) du Royaume-Uni et le groupe de coordination de l’ETS de l’UE, en particulier comme moyen de réduire la variation entre les essais, d’améliorer la transparence des données probantes dans les paramètres des modèles économiques et de s’aligner sur les PICO délimités.
Pour les maladies pour lesquelles les données des essais sont limitées (par exemple, les cancers rares ou les affections pédiatriques), la RMN permet une utilisation plus flexible et inclusive de toutes les données disponibles, ce qui permet de prendre des décisions plus équitables en matière d’accès et de renforcer les données probantes.
Défis
Malgré les avantages de la ML-RMN, la méthode n’est pas sans limites. La réalisation de la ML-RMN nécessite des informations détaillées sur les covariables de toutes les études du réseau sous forme de PI ou de statistiques sommaires publiées à partir d’essais sur la maladie d’Alzheimer. La collecte et la normalisation de ces données peuvent prendre du temps et exiger beaucoup de ressources, car elles devraient idéalement provenir d’une revue systématique de la littérature ; en outre, la production de modèles ML-RMN avec de grandes quantités d’IPD peut être exigeante en termes de calcul. Une expertise statistique avancée (par exemple, les cadres bayésiens et la simulation de Monte Carlo [MCMC] par chaîne de Markov) et des logiciels sont nécessaires pour effectuer cette analyse. De plus, la RMN-ML suppose que l’effet d’une covariable sur la réponse au traitement est cohérent d’une étude à l’autre, et les résultats peuvent être biaisés lorsque cette hypothèse ne tient pas.
Bien que le ML-RMN en soit aux premiers stades de développement, le code sous-jacent est disponible gratuitement et il a été construit dans un souci d’extensibilité. L’unité d’aide à la décision (DSU) du NICE est prête à s’adapter à de nouveaux défis, tels que l’examen informel des modifications apportées au cadre du code pour gérer les fonctions binomiales négatives nécessaires à la modélisation de la surdispersion dans un critère d’évaluation du taux d’attaque de l’hémophilie, comme indiqué dans les documents du comité pour le NICE HTA ID6394 en cours. Les lignes directrices normalisées en matière de déclaration ne font pas non plus l’objet d’un consensus et, contrairement au CIAM et au DCP, qui sont appuyés par une documentation et des documents d’appui technique (DST) DE PLUS EN PLUS NOMBREUX, la RMN-ML manque actuellement de directives sur les pratiques exemplaires et de soutien en matière de rapports. La nouveauté de la ML-RMN est également un défi, car les parties prenantes, en particulier celles qui ne sont pas familières avec les méthodes bayésiennes ou la modélisation avancée, peuvent avoir besoin d’un soutien important pour interpréter correctement les résultats de la ML-RMN ou même être prêtes à engager des ressources pour étudier à l’aide de la technique.
Bien que le ML-RMN en soit aux premiers stades de développement, le code sous-jacent est disponible gratuitement et il a été construit dans un souci d’extensibilité. L’unité d’aide à la décision (DSU) du NICE est prête à s’adapter à de nouveaux défis, tels que l’examen informel des modifications apportées au cadre du code pour gérer les fonctions binomiales négatives nécessaires à la modélisation de la surdispersion dans un critère d’évaluation du taux d’attaque de l’hémophilie, comme indiqué dans les documents du comité pour le NICE HTA ID6394 en cours. Les lignes directrices normalisées en matière de déclaration ne font pas non plus l’objet d’un consensus et, contrairement au CIAM et au DCP, qui sont appuyés par une documentation et des documents d’appui technique (DST) DE PLUS EN PLUS NOMBREUX, la RMN-ML manque actuellement de directives sur les pratiques exemplaires et de soutien en matière de rapports. La nouveauté de la ML-RMN est également un défi, car les parties prenantes, en particulier celles qui ne sont pas familières avec les méthodes bayésiennes ou la modélisation avancée, peuvent avoir besoin d’un soutien important pour interpréter correctement les résultats de la ML-RMN ou même être prêtes à engager des ressources pour étudier à l’aide de la technique.
Implémentation
Comme indiqué, la ML-RMN est encore une technique émergente : l’article fondateur a été publié en 2020, et seules trois ETS utilisant la ML-RMN ont été soumises à ce jour, dont la première a conduit à la publication d’un modèle validé en 2023 par des universitaires de la NICE DSU qui ont développé la technique. Lorsque la RMN ML a été utilisée, les statisticiens ont cherché à estimer les effets du traitement qui s’appliquent à une population cible spécifique, plutôt que de se limiter aux caractéristiques de la population d’un seul essai de comparaison. Dans une évaluation du traitement de la leucémie myéloïde aiguë (TA1013), le groupe consultatif externe (EAG) engagé par le comité NICE a recommandé que la société produise une ML-RMN à la place de l’ITC original basé sur MAIC de la société. Le raisonnement de l’EAG était que la ML-RMN fournissait des estimations plus pertinentes pour la cible du NHS puisqu’elle ajustait les estimations de l’effet du traitement à une population prédéfinie, et pas seulement à la population d’un essai de comparaison.
La RMN-ML produite par l’entreprise en réponse a généré des estimations de l’effet du traitement dans la population cible, que le comité a acceptées pour la prise de décision. De plus, dans la publication de validation basée sur TA1013, l’EAG a fourni des commentaires détaillés sur la méthodologie, les hypothèses (par exemple, l’hypothèse de modification des effets partagés) et l’intégration correcte des résultats de la ML-RMN dans les modèles de rentabilité basés sur la survie ; cette validation détaillée sert de norme initiale pour l’utilisation de la RMN en l’absence de directives publiées.
Les exigences en matière de données et la complexité analytique constituent un défi dans l’utilisation de la RMN-ML. Même lorsque des données peuvent être recueillies, les études de faisabilité peuvent montrer que la technique est incapable de surmonter les limites de la base de preuves. Dans une deuxième ETS NICE, évaluant le traitement de chimiothérapie pour le cancer du poumon non à petites cellules, le fabricant a également été invité à effectuer une ML-RMN pour l’alignement pertinent de la population. Après avoir mené une étude de faisabilité, le fabricant a conclu qu’en raison de la nature du réseau d’essais, le modèle devrait s’appuyer sur l’hypothèse du modificateur à effet partagé, qui n’était pas soutenu par le réseau (TA1030). Ces conclusions ont été approuvées par l’EAG et acceptées par le comité ; dans ce cas, la nécessité d’un ML-RMN complet a été évitée.
Dans la troisième ETS (référence NICE ID6394, toujours en cours d’évaluation), la ML-RMN a été considérée comme l’approche la plus complète et la moins biaisée. Avec trop de comparateurs pour mener et synthétiser raisonnablement des MAIC par paires, et des difficultés d’interprétation dues à la multiplicité des populations cibles, la ML-RMN a été choisie pour réduire le biais de l’hétérogénéité entre les études de la NMA et a fourni une analyse de sensibilité à l’analyse du réseau.
Conclusion
Le cas TA1013 crée un précédent de la volonté du NICE d'accepter la ML-RMN et suggère que la méthode pourrait figurer plus régulièrement dans les futures soumissions, en particulier en oncologie, dans les maladies rares et les évaluations à haute incertitude.
Cependant, une adoption plus large dépendra de l’inclusion formelle de la RMN-ML dans les directives méthodologiques évolutives du NICE, telles que la spécification dans les DNT, et une articulation plus claire des normes de preuve attendues lorsque de telles méthodes sont utilisées. La RMN est particulièrement utile dans les comparaisons où :
- La population cible pour le remboursement diffère sensiblement des populations d’essai.
- La PI est disponible pour un ou plusieurs essais, mais pas pour tous les essais contenant des interventions ou des comparateurs d’intérêt. Les essais rapportent des caractéristiques de base hétérogènes et des covariables connues pour modifier les effets du traitement.
- Les méthodes d’appariement conventionnelles comme MAIC introduisent une instabilité due au surajustement ou au manque de chevauchement, ou nécessiteraient trop de comparaisons par paires.
Les entreprises manufacturières qui se préparent à soumettre des ETS devraient se demander si la RMN-ML peut renforcer leur proposition de valeur, en particulier lorsque les CTI sont inévitables.
Cet article résume la compréhension du sujet par Cencora sur la base d’informations accessibles au public au moment de la rédaction (voir les sources énumérées) et de l’expertise des auteurs dans ce domaine. Les recommandations formulées dans l’article peuvent ne pas s’appliquer à toutes les situations et ne constituent pas des conseils juridiques. Les lecteurs ne doivent pas se fier à l’article pour prendre des décisions liées aux sujets abordés.
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Sources
- Groupe de coordination de l’évaluation des technologies de la santé de l’Union européenne. Conseils méthodologiques pour la synthèse quantitative des preuves. https://health.ec.europa.eu/document/download/4ec8288e-6d15-49c5-a490-d8ad7748578f_en?filename=hta_methodological-guideline_direct-indirect-comparisons_en.pdf
- Nevitt SJ, Phillippo DM, Hodgson R, et al. Application de la méta-régression de réseau multiniveau dans l’évaluation de la technologie NICE du quizartinib pour l’induction, la consolidation et le traitement d’entretien de la leucémie myéloïde aiguë FLT3-ITD-positive nouvellement diagnostiquée : une perspective de groupe d’évaluation externe. Pharmacoéconomie. 2025;43:243-247. https://doi.org/10.1007/s40273-024-01460-1
- Unité d’aide à la décision du NICE. Documents d’appui technique à la synthèse des données probantes. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds/evidence-synthesis
- Phillippo DM, Dias S, Ades AE, et al. Méta-régression en réseau multiniveau pour les comparaisons de traitement ajustées à la population. J R Stat Soc Ser A Stat Soc. 2020; 183(3):1189-1210. doi :10.1111/rssa.12579
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