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Meta-regressione di rete multilivello: Un passo avanti nella sintesi delle evidenze HTA?
La meta-regressione della rete multilivello è sempre più riconosciuta dalle agenzie HTA come un metodo per superare le preoccupazioni che sorgono quando si confrontano studi con diversi disegni di studio per lo stesso intervento e indicazione. Il metodo è particolarmente interessante quando i dati degli studi sono limitati, come per i trattamenti per le malattie rare
Figura 1. Rete di trattamento
Problema
Figura 1. Rete di trattamento
Molti trattamenti sono testati solo rispetto a un placebo o a uno standard di cura nei loro studi di registrazione e quindi mancano di confronti testa a testa di efficacia rispetto ai concorrenti. I confronti indiretti dei trattamenti (ITC) sono comuni nelle valutazioni delle tecnologie sanitarie (HTA) in cui non sono disponibili studi testa a testa (in particolare sull'intera gamma o rete di trattamenti approvati per una determinata condizione).
I dati dello studio disponibili per le ITC possono essere dati a livello di singolo paziente (IPD) o come dati aggregati (AD), che sono tipicamente a livello di braccio di trattamento. La meta-analisi di rete (NMA) è comunemente utilizzata come tecnica ITC per confrontare simultaneamente più studi che condividono un comparatore comune, producendo effetti relativi al trattamento, classifiche del trattamento e stime di incertezza. La Figura 1 mostra come sia le prove dirette che quelle indirette possono essere inserite in una rete per un intervento (dove lo studio per il trattamento A era direttamente contro il trattamento B, ma gli studi per B e C sono indirettamente correlati in quanto erano entrambi contro un placebo).
I dati dello studio disponibili per le ITC possono essere dati a livello di singolo paziente (IPD) o come dati aggregati (AD), che sono tipicamente a livello di braccio di trattamento. La meta-analisi di rete (NMA) è comunemente utilizzata come tecnica ITC per confrontare simultaneamente più studi che condividono un comparatore comune, producendo effetti relativi al trattamento, classifiche del trattamento e stime di incertezza. La Figura 1 mostra come sia le prove dirette che quelle indirette possono essere inserite in una rete per un intervento (dove lo studio per il trattamento A era direttamente contro il trattamento B, ma gli studi per B e C sono indirettamente correlati in quanto erano entrambi contro un placebo).
Figura 1. Rete di trattamento
Tuttavia, NMA utilizza solo AD e richiede l'assunzione che la distribuzione delle covariate di tutte le singole popolazioni di studio nella rete sia omogenea (cioè somiglianze che consentiranno un confronto equo e non porteranno a conclusioni altamente incerte o distorte); Il bias sorgerà se c'è eterogeneità tra le popolazioni di pazienti degli studi, i disegni dello studio, i percorsi di trattamento e la distribuzione dei modificatori dell'effetto del trattamento, come l'età, i trattamenti precedenti o la gravità della malattia. La meta-regressione di rete (NMR) si basa sull'NMA e consente di regolare le differenze tra gli studi nei modificatori dell'effetto del trattamento (variabili che cambiano la forza o la direzione della relazione tra trattamento e risultato) per un quadro di modellazione della regressione.
Utilizzando l'NMR, gli analisti possono esplorare se gli effetti del trattamento variano in tutta la rete. Tuttavia, l'NMR richiede ancora l'AD e tali metodi di aggregazione sono stati criticati come soggetti a travisamenti in cui le relazioni osservate nello studio aggregato non riflettono quelle a livello individuale (aggregazione/pregiudizio ecologico). L'aumento dell'NMA con tecniche di aggiustamento della popolazione, ad esempio il confronto indiretto aggiustato per la corrispondenza (MAIC) e il confronto simulato del trattamento (STC), può aiutare a superare il bias di aggregazione e gli squilibri delle covariate. MAIC ripondera l'IPD per abbinare la distribuzione dell'AD per le covariate note che modificano l'effetto del trattamento, mentre STC adatta un modello di regressione all'IPD per stimare l'esito nello studio AD. Entrambi questi metodi sono limitati a confronti a coppie che non possono effettuare valutazioni relative attraverso una rete di interventi e hanno limitazioni nell'inferire alle popolazioni target quando queste differiscono significativamente da quelle dello studio indice (NICE TSD 18). La meta-regressione di rete multilivello (ML-NMR) è un approccio ITC emergente che estende il framework NMA mantenendo i vantaggi dell'aggiustamento della popolazione consentendo l'utilizzo simultaneo dei livelli di dati IPD (ove disponibili) e AD. Questo articolo esamina i meriti di ML-NMR e le situazioni in cui la tecnica potrebbe essere raccomandata per gli ITC utilizzati nelle valutazioni HTA.
Benefici
ML-NMR supporta l'aggiustamento per i modificatori di effetto tra gli studi, anche quelli in cui l'IPD non è disponibile, modellando gli effetti del trattamento IPD e integrando la distribuzione delle covariate per creare un modello di rete probabilistico. Incorporando tutti i dati disponibili in tutta la rete e sfruttando l'IPD, ML-NMR ha il potenziale per una maggiore fiducia nel processo decisionale riducendo le distorsioni dei modificatori dell'effetto del trattamento e consentendo un'ampia visione su più trattamenti indicati contemporaneamente. ML-NMR consente agli analisti di generare stime dell'effetto del trattamento applicabili a una popolazione target chiaramente definita, come i pazienti del Servizio sanitario nazionale (NHS), piuttosto che essere limitate a una popolazione definita da un singolo studio comparativo. Di conseguenza, il ML-NMR è riconosciuto dalle agenzie nei processi HTA ed è sempre più supportato dal National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Regno Unito e dal gruppo di coordinamento HTA dell'UE, in particolare come mezzo per ridurre la variazione tra uno studio e l'altro, migliorando la trasparenza delle evidenze nei parametri del modello economico e l'allineamento con i PICO con ambito.
Per le malattie in cui i dati degli studi sono limitati (ad es. tumori rari o condizioni pediatriche), ML-NMR consente un uso più flessibile e inclusivo di tutti i dati disponibili, supportando decisioni di accesso più eque e rafforzando le evidenze.
Sfide
Nonostante i vantaggi di ML-NMR, il metodo non è privo di limitazioni. La conduzione di ML-NMR richiede informazioni dettagliate sulle covariate da tutti gli studi della rete sotto forma di IPD o statistiche riassuntive pubblicate da studi di AD. La raccolta e la standardizzazione di questi dati può richiedere molto tempo e risorse, poiché idealmente dovrebbero provenire da una revisione sistematica della letteratura; inoltre, la produzione di modelli ML-NMR con grandi quantità di IPD può essere impegnativa dal punto di vista computazionale. Per eseguire questa analisi sono necessarie competenze statistiche avanzate (ad es. framework bayesiani e simulazione Monte Carlo [MCMC] della catena di Markov) e software. Inoltre, ML-NMR presuppone che l'effetto di una covariata sulla risposta al trattamento sia coerente tra gli studi e che i risultati possano essere distorti laddove questa ipotesi non sia valida.
Sebbene ML-NMR sia nelle prime fasi di sviluppo, il codice sottostante è disponibile gratuitamente ed è stato creato tenendo conto dell'estensibilità. L'unità di supporto alle decisioni (DSU) del NICE è desiderosa di adattarsi alle nuove sfide, come la revisione informale delle modifiche al framework del codice per gestire le funzioni binomiali negative necessarie per modellare la sovradispersione in un endpoint del tasso di attacco dell'emofilia, come discusso nei documenti del comitato per l'HTA NICE ID6394 in corso. Anche le linee guida standardizzate per la segnalazione mancano di consenso e, a differenza di MAIC e STC, che sono supportate da una crescente letteratura e documenti di supporto tecnico (TSD), ML-NMR attualmente manca di una guida alle migliori pratiche e di un supporto per la segnalazione. Anche la novità di ML-NMR è impegnativa, poiché le parti interessate, in particolare quelle che non hanno familiarità con i metodi bayesiani o la modellazione avanzata, possono richiedere un supporto significativo per interpretare correttamente gli output di ML-NMR o addirittura essere aperti a impegnare risorse per indagare utilizzando la tecnica.
Sebbene ML-NMR sia nelle prime fasi di sviluppo, il codice sottostante è disponibile gratuitamente ed è stato creato tenendo conto dell'estensibilità. L'unità di supporto alle decisioni (DSU) del NICE è desiderosa di adattarsi alle nuove sfide, come la revisione informale delle modifiche al framework del codice per gestire le funzioni binomiali negative necessarie per modellare la sovradispersione in un endpoint del tasso di attacco dell'emofilia, come discusso nei documenti del comitato per l'HTA NICE ID6394 in corso. Anche le linee guida standardizzate per la segnalazione mancano di consenso e, a differenza di MAIC e STC, che sono supportate da una crescente letteratura e documenti di supporto tecnico (TSD), ML-NMR attualmente manca di una guida alle migliori pratiche e di un supporto per la segnalazione. Anche la novità di ML-NMR è impegnativa, poiché le parti interessate, in particolare quelle che non hanno familiarità con i metodi bayesiani o la modellazione avanzata, possono richiedere un supporto significativo per interpretare correttamente gli output di ML-NMR o addirittura essere aperti a impegnare risorse per indagare utilizzando la tecnica.
Implementazione
Come notato, ML-NMR è ancora una tecnica emergente: l'articolo seminale è stato pubblicato nel 2020 e ad oggi sono state presentate solo tre HTA che utilizzano ML-NMR, la prima delle quali ha portato alla pubblicazione di un modello convalidato nel 2023 da parte degli accademici del NICE DSU che hanno sviluppato la tecnica. Laddove è stato utilizzato ML-NMR, gli statistici hanno mirato a stimare gli effetti del trattamento applicabili a una specifica popolazione target, piuttosto che limitati alle caratteristiche della popolazione di un singolo studio comparativo. In una valutazione del trattamento per la leucemia mieloide acuta (TA1013), il gruppo consultivo esterno (EAG) incaricato dal comitato NICE ha raccomandato all'azienda di produrre un ML-NMR al posto dell'ITC originale basato sul MAIC dell'azienda. La logica dell'EAG era che ML-NMR forniva stime più rilevanti per l'obiettivo del NHS poiché aggiustava le stime dell'effetto del trattamento a una popolazione predefinita, non solo alla popolazione di uno studio comparativo.
Il ML-NMR prodotto dall'azienda in risposta ha generato stime dell'effetto del trattamento nella popolazione target, che il comitato ha accettato per il processo decisionale. Inoltre, nella pubblicazione di convalida basata su TA1013, l'EAG ha fornito commenti dettagliati sulla metodologia, le ipotesi (ad es. ipotesi di modifica dell'effetto condiviso) e la corretta integrazione degli output ML-NMR nei modelli di costo-efficacia basati sulla sopravvivenza; questa convalida dettagliata funge da standard iniziale per l'uso di ML-NMR in assenza di linee guida pubblicate.
I requisiti dei dati e la complessità analitica rappresentano una sfida nell'utilizzo di ML-NMR. Anche dove i dati possono essere raccolti, gli studi di fattibilità possono dimostrare che la tecnica non è in grado di superare i limiti della base di prove. In un secondo NICE HTA, che valuta il trattamento chemioterapico per il carcinoma polmonare non a piccole cellule, al produttore è stato anche consigliato di condurre un ML-NMR per l'allineamento della popolazione rilevante. Dopo aver condotto uno studio di fattibilità, il produttore ha concluso che, a causa della natura della rete di prove, il modello avrebbe dovuto basarsi sull'ipotesi del modificatore a effetto condiviso, che non era supportata dalla rete (TA1030). Questi risultati sono stati concordati dall'EAG e accettati dal comitato; in questo caso, è stata evitata la necessità di un ML-NMR completo.
Nella terza HTA (riferimento NICE ID6394, ancora in fase di valutazione), ML-NMR è stato considerato l'approccio più completo e meno distorto. Con troppi comparatori per condurre e sintetizzare in modo sensato MAICS a coppie e difficoltà di interpretazione dovute a più popolazioni target, ML-NMR è stato scelto per ridurre i bias derivanti dall'eterogeneità tra gli studi nell'NMA e ha fornito un'analisi di sensibilità all'analisi di rete.
Conclusione
Il caso TA1013 stabilisce un precedente della volontà del NICE di accettare ML-NMR e suggerisce che il metodo potrebbe essere presente più regolarmente nelle presentazioni future, specialmente in oncologia, malattie rare e valutazioni ad alta incertezza.
Tuttavia, una più ampia adozione dipenderà dall'inclusione formale del ML-NMR nelle linee guida metodologiche in evoluzione del NICE, come la specifica nei TSD, e da un'ulteriore chiara articolazione degli standard probatori previsti quando tali metodi vengono utilizzati. ML-NMR è particolarmente utile nei confronti in cui:
- La popolazione target per il rimborso differisce materialmente dalle popolazioni di prova.
- L'IPD è disponibile per uno o più studi, ma non per tutti gli studi contenenti interventi o comparatori di interesse. Gli studi riportano caratteristiche basali eterogenee e covariate note per modificare gli effetti del trattamento.
- I metodi di corrispondenza convenzionali come MAIC introducono instabilità a causa dell'overfitting o della mancanza di sovrapposizione o richiederebbero troppi confronti a coppie.
Le aziende manifatturiere che si preparano per le presentazioni di HTA dovrebbero considerare se ML-NMR può rafforzare la loro proposta di valore, in particolare quando gli ITC sono inevitabili.
Questo articolo riassume la comprensione dell'argomento da parte di Cencora sulla base delle informazioni pubblicamente disponibili al momento della stesura (si vedano le fonti elencate) e l'esperienza degli autori in questo settore. Eventuali raccomandazioni fornite nell'articolo potrebbero non essere applicabili a tutte le situazioni e non costituiscono una consulenza legale; I lettori non dovrebbero fare affidamento sull'articolo nel prendere decisioni relative agli argomenti discussi.
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Fonti
- Gruppo di coordinamento per la valutazione delle tecnologie sanitarie dell'Unione europea. Guida metodologica per la sintesi delle evidenze quantitative. https://health.ec.europa.eu/document/download/4ec8288e-6d15-49c5-a490-d8ad7748578f_en?filename=hta_methodological-guideline_direct-indirect-comparisons_en.pdf
- Nevitt SJ, Phillippo DM, Hodgson R, et al. Applicazione della meta-regressione di rete multilivello nella valutazione tecnologica NICE di quizartinib per l'induzione, il consolidamento e il trattamento di mantenimento della leucemia mieloide acuta FLT3-ITD-positiva di nuova diagnosi: una prospettiva di gruppo di valutazione esterna. FarmacoEconomia. 2025;43:243-247. https://doi.org/10.1007/s40273-024-01460-1
- Unità di supporto decisionale NICE. Documenti di supporto tecnico per la sintesi delle evidenze. https://sheffield.ac.uk/nice-dsu/tsds/evidence-synthesis
- Phillippo DM, Dias S, Ades AE, et al. Meta-regressione di rete multilivello per confronti di trattamento aggiustati per la popolazione. J R Stat Soc Ser A Stat Soc. 2020; 183(3):1189-1210. DOI:10.1111/RSSA.12579
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